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Discovery of pathogenesis in post- inflammatory hyperpigmentation after psoriasis

  • 김한슬 (아주대학교 일반대학원)

초록/요약

Discovery of pathogenesis in post-inflammatory hyperpigmentation after psoriasis Background and objectives: Persistent hyperpigmentation （PH） frequently remains after complete clinical clearance of psoriasis and constitutes a substantial source of patient distress. Although the introduction of biologic therapies has enabled many patients to achieve complete skin clearance （Psoriasis Area and Severity Index [PASI] 100）, the residual pigmentation continues to impair quality of life, and its underlying mechanisms remain poorly characterized. This study aimed to characterize the clinical, histologic, and molecular features of PH in psoriasis patients who achieved PASI 100, and to identify candidate molecular drivers and explore potential therapeutic strategies. Material and methods: This study integrated a retrospective clinical review, histopathologic and molecular analyses, in vitro functional validation, and a proof-of-concept clinical trial, conducted at Ajou University Hospital, a single tertiary referral center in the Republic of Korea. Adult patients （≥18 years） with plaque psoriasis who had received consecutive biologic therapy between January 2011 and March 2023 and achieved PASI 100 were enrolled. PH was defined as hyperpigmentation persisting for more than one year after achieving PASI 100, and control sites were defined as previously psoriatic plaques that had fully resolved without residual hyperpigmentation （RH）. PH and RH lesions from the same patients were compared using hematoxylin and eosin staining, Fontana-Masson staining, immunohistochemistry （IHC） for MITF and CD68, and spatial transcriptomics. For in vitro validation, primary human epidermal melanocytes were treated with recombinant S100A8/A9 and melanogenesis- associated gene expression （MITF, TYR） and melanin content were quantified. In HaCaT keratinocytes, the effect of lidocaine on S100A8/A9 expression was assessed in a dose-dependent manner. In a proof- of-concept clinical evaluation （n = 5）, one PH lesion per participant was treated with topical 9.6% lidocaine gel and a separate PH lesion was treated with topical 0.1% methylprednisolone aceponate, both applied twice daily for 3 months. Clinical outcomes were objectively quantified using colorimetry （L*） and the Antera 3D imaging system. Results: Histologically, PH lesions showed basket-weave orthokeratosis and mild residual acanthosis without parakeratosis, and dermal melanophages were absent. Melanocyte density （MITF+ cells per millimeter of rete ridge） was comparable between PH and RH sites, whereas epidermal melanin content （Fontana-Masson pigmented area / epidermal area） was significantly higher in PH lesions. Spatial transcriptomics revealed marked epidermal upregulation of S100A8 and S100A9 in PH lesions, with strong co-expression of the two transcripts （Pearson's r = 0.71）, and IHC further confirmed elevated S100A8/A9 heterodimer protein levels in the PH epidermis, predominantly localized to the basal layer. Functionally, recombinant S100A8/A9 significantly upregulated MITF and tyrosinase expression and enhanced melanin production in primary human melanocytes, whereas IL-17A did not induce melanogenic gene expression. In HaCaT keratinocytes, lidocaine dose-dependently downregulated S100A8/A9 expression. In the small-scale clinical application, topical lidocaine resulted in a visible improvement of PH, with increased L* values and decreased melanin content on Antera 3D analysis, whereas the steroid-treated comparator lesions showed no significant change in ΔL* or melanin content. Conclusion: This study characterizes PH following psoriasis remission as a persistent S100A8/A9- driven melanogenic state in keratinocytes, distinct from IL-17A–mediated psoriatic inflammation. These findings identify residual epidermal S100A8/A9 as a previously unrecognized driver of melanogenesis in post-psoriatic hyperpigmentation and highlight S100A8/A9 as a potential therapeutic target. Topical lidocaine, which suppresses keratinocyte S100A8/A9 expression, warrants further exploration as a treatment approach for the psoriatic-PH.

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초록/요약

건선의 염증 후 색소 침착 병변의 병인 기전 발굴 연구배경: 건선은 생물학적 제제의 발전으로 완전한 임상적 호전에 도달하는 환자가 증가하고 있다. 그러나 일부 환자에서는 염증성 병변이 완전히 소실된 이후에도 과색소침착이 장기간 지속되며, 이는 환자의 삶의 질에 영향을 미치는 중요한 문제로 남아 있다. 이러한 지속성 과색소침착의 임상적 중요성에도 불구하고, 건선 관해 후 발생하는 과색소침착의 조직학적 및 분자생물학적 특성은 아직 충분히 밝혀져 있지 않다. 연구목적: 따라서 본 연구에서는 건선 병변이 완전히 호전된 이후에도 1년 이상 지속되는 과색소침착의 임상적, 조직학적, 분자적 특징을 규명하고, 이에 관여하는 후보 분자와 잠재적 치료 전략을 탐색하고자 하였다. 연구방법: 본 연구는 대한민국 아주대학교병원 피부과에서 시행된 단일기관 중개연구로, 후향적 임상자료 분석, 조직학적 및 분자생물학적 분석, 세포실험을 통한 기능적 검증, 그리고 개념증명 임상 적용을 포함하였다. PASI 100 도달 후 1년 이상 지속되는 과색소침착 병변을 persistent hyperpigmentation （PH）으로 정의하였고, 동일 환자에서 이전 건선 병변이었으나 과색소침착 없이 완전히 소실된 부위를 resolved hyperpigmentation （RH）으로 정의하여 대조 부위로 사용하였다. PH와 RH 병변에 대해 hematoxylin and eosin 염색, Fontana–Masson 염색, MITF 및 CD68에 대한 면역조직화학염색, 공간전사체 분석을 시행하였다. 또한 일차 인간 표피 멜라닌세포에 재조합 S100A8/A9를 처리하여 MITF 및 TYR 발현과 멜라닌 함량 변화를 평가하였고, IL-17A를 비교 사이토카인으로 사용하였다. HaCaT 각질형성세포에서는 리도카인이 S100A8/A9 발현에 미치는 영향을 농도 의존적으로 분석하였다. 추가로, 개념증명 임상 적용으로 5명의 환자에서 한 PH 병변에는 9.6% 리도카인 겔을, 다른 PH 병변에는 비교 치료제로 methylprednisolone aceponate 0.1%를 하루 2회, 3개월간 도포하였다. 임상적 변화는 색차계의 L* 값과 Antera 3D imaging system을 이용하여 객관적으로 정량화하였다. 연구결과: 조직학적으로 PH 병변은 basket-weave orthokeratosis와 경도의 잔존 표피비후를 보였으나, parakeratosis는 관찰되지 않았고 진피 내 melanophage도 확인되지 않았다. MITF 양성 멜라닌세포 밀도는 PH와 RH 부위 간에 유의한 차이를 보이지 않았으나, Fontana–Masson 염색으로 평가한 표피 멜라닌 함량은 PH 병변에서 유의하게 증가하였다. 공간전사체 분석에서는 PH 병변의 표피에서 S100A8 및 S100A9 발현이 뚜렷하게 증가하였고, 두 유전자는 강한 양의 상관관계를 보였다. 면역조직화학염색에서도 PH 병변의 표피, 특히 기저층을 중심으로 S100A8/A9 단백 발현이 증가한 것이 확인되었다. 기능적 검증 실험에서 재조합 S100A8/A9는 일차 인간 표피 멜라닌세포에서 MITF와 tyrosinase 발현을 유의하게 증가시키고 멜라닌 생성을 촉진하였다. 반면 IL-17A는 멜라닌 생성 관련 유전자 발현을 증가시키지 않았다. HaCaT 각질형성세포에서는 리도카인이 S100A8/A9 발현을 농도 의존적으로 감소시켰다. 개념증명 임상 적용에서는 국소 리도카인 치료 후 PH 병변의 육안적 호전과 함께 L* 값 증가 및 Antera 3D 분석상 멜라닌 함량 감소가 관찰되었으나, 스테로이드 치료 병변에서는 ΔL* 값이나 멜라닌 함량의 유의한 변화가 나타나지 않았다. 결론: 본 연구는 건선 관해 후 지속되는 과색소침착이 단순한 염증 후 색소 변화가 아니라, 표피 각질형성세포에서 잔존하는 S100A8/A9와 관련된 멜라닌 생성 촉진 상태임을 제시한다. 이러한 변화는 IL-17A 매개 건선 염증과 구별되는 분자적 특징을 보였으며, S100A8/A9가 건선 후 지속성 과색소침착의 새로운 병태생리적 인자이자 잠재적 치료 표적이 될 수 있음을 시사한다. 또한 각질형성세포의 S100A8/A9 발현을 억제하는 리도카인은 PH 치료를 위한 새로운 접근법으로 추가 연구가 필요하다.

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목차

INTRODUCTION 1
MATERIAL AND METHODS 2
A. Retrospective medical record and photograph review 2
B. Skin sample collection 2
C. Cell culture 2
D. Cell treatment 3
E. RNA extraction and RT-qPCR 3
F. Measurement of melanin content 4
G. Immunocytochemistry （ICC) 4
H. Immunohistochemistry （IHC) 4
I. Western blot analysis 5
J. Visium® spatial transcriptomics on FFPE tissues 5
K. Preprocessing and analysis of spatial transcriptome data 6
L. Study design of the proof-of-concept clinical trial 6
M. Statistical analysis 7
RESULTS 8
DISCUSSION 22
CONCLUSION 25
REFERENCES 26
국문요약 28

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