ICH Q3D 가이드라인에 따른 티로프라미드염산염의 금속불순물 （Class 1, 2A） 위험평가 및 관리방안 연구
A Study on Risk Assessment and Control Strategy of Elemental Impurities （Class 1 and 2A） in Tiropramide Hydrochloride Based on ICH Q3D Guideline
- 주제(키워드) ICH Q3D , 티로프라미드염산염 , 금속불순물 , 위험평가 , PDE , ICP-MS , ICP-OES , 품질관리
- 주제(DDC) 500
- 발행기관 아주대학교 공학대학원
- 지도교수 김은하
- 발행년도 2026
- 학위수여년월 2026. 8
- 학위명 석사
- 학과 및 전공 공학대학원 화학생명공학과
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/ajou/000000036350
- 본문언어 한국어
- 저작권 아주대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.
초록/요약
본 연구는 국제 의약품 규제 조화 위원회（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）의 Q3D 가이드라인에 의거하여, 티로프라미드염산염（Tiropramide HCl）의 금속불순물 위험평가를 수행하고, 이를 바탕으로 합리적인 품질 관리 방안을 도출하는 데 목적이 있다. ICH Q3D는 기존의 비특이적 중금속 시험법의 한계를 극복하 고, 각 원소의 허용일일노출량（Permitted Daily Exposure, PDE）을 기반으로 환자의 안전성을 정량적으로 보증할 것을 요구한다. 본 연구에서는 인체 위해성이 가장 높은 Class 1 원소 4종（As, Cd, Hg, Pb）과 의약품 제조 설비로 부터 유출 가능성이 높은 Class 2A 원소 3종（Co, V, Ni）, 총 7종의 금속 원소를 핵심 분석 대상으로 선 정하였다. 위험 식별（Risk Identification） 단계에서 티로프라미드염산염의 합성 공정을 분석한 결과, 어떠한 금속 촉매나 무기 시약도 의도적으로 첨가되지 않음을 확인하였으며, 주요 유입 경로는 스테인 리스강（Stainless Steel） 제조 설비로부터의 미량 용출인 것으로 판단되었다. 본 연구에서는 국내 식품의약품안전처（MFDS） GMP 인증을 받은 두 곳의 원료의약품 제조소 및 이 를 활용한 완제 의약품 제조소에서 작성된 위험평가 보고서를 분석 자료로 활용하였다. 원료의약품의 경우 유도결합 플라즈마 질량분석기（ICP-MS）를 통해, 완제 의약품의 경우 유도결합 플라즈마 발광분 광기（ICP-OES）를 통해 정량 분석된 자료를 비교 검토하였다. 모든 분석 자료는 ICH Q3D 및 USP 〈233〉에 의거하여 분석법 밸리데이션이 수행되었으며, 표준적인 마이크로웨이브 분해 기반 전처리법 이 적용되었다. 분석 결과, 두 원료의약품 제조소 및 완제 의약품 제조소의 모든 시료에서 7종 원소 모두 ICH Q3D 의 J-value 기준（Option 1, 경구 투여）을 충족하는 것으로 확인되었다. 특히 인체 위해성이 가장 높은 Class 1 원소들은 검출한계（LOD） 미만 또는 매우 낮은 수준으로 엄격하게 제어되고 있었으며, Class 2A 원소들 역시 관리 기준치（30% Control Threshold） 미만의 안전한 범위에서 일관되게 관리되고 있음을 입증하였다. 본 연구는 이러한 실측 기반의 위험평가를 통해 티로프라미드염산염의 원료의약품 단계부터 완제 의약품 단계에 이르기까지 금속불순물 관리가 안정적으로 이루어지고 있음을 확인하였다. 또한 위험도가 낮은 원소에 대한 시험 빈도 조정（Skip Testing） 등 합리적인 관리 방안을 제언함으로써, ICH Q3D가 지향하는 위험 기반 접근법（Risk-based Approach）의 실효성을 입증하고 의약품 품질 관리의 효율화에 기여하고자 하였다. 주제어 : ICH Q3D, 티로프라미드염산염, 금속불순물, 위험평가, PDE, ICP-MS, ICP-OES, 품질관리
more초록/요약
This study aimed to perform a risk assessment of elemental impurities in tiropramide hydrochloride （Tiropramide HCl） in accordance with the ICH Q3D Guideline of the International Council for Harmonisation, and to derive a rational quality control strategy based on the results. The ICH Q3D guideline overcomes the limitations of the conventional non-specific heavy-metals test and requires that patient safety be quantitatively assured on the basis of the Permitted Daily Exposure （PDE） of each element. In this study, a total of seven elements were selected as the key analytical targets: four Class 1 elements （As, Cd, Hg, Pb）, which pose the highest human toxicity, and three Class 2A elements （Co, V, Ni）, which are highly likely to leach from pharmaceutical manufacturing equipment. Analysis of the synthetic process of tiropramide hydrochloride confirmed that no metal catalyst or inorganic reagent is intentionally added; the principal entry route was therefore judged to be trace leaching from stainless-steel manufacturing equipment. Risk assessment reports prepared by two MFDS GMP-certified active pharmaceutical ingredient （API） manufacturing sites and the corresponding finished-product manufacturing site were used as the analytical data. The API was analyzed by inductively coupled plasma mass spectrometry （ICP-MS）, and the finished product by inductively coupled plasma optical emission spectrometry （ICP-OES）. All analytical data were validated in accordance with ICH Q3D and USP 〈233〉, and a standard microwave-assisted acid digestion pretreatment was applied. The results showed that all seven elements in every sample from both API sites and the finished-product site satisfied the ICH Q3D J-value criteria （Option 1, oral administration）. In particular, the Class 1 elements with the highest human toxicity were strictly controlled below the limit of detection （LOD） or at very low levels, while the Class 2A elements were also consistently managed within the safe range below the control threshold （30% Control Threshold）. Through this measurement-based risk assessment, this study confirmed that the control of elemental impurities in tiropramide hydrochloride is stably maintained from the API stage to the finished-product stage. Furthermore, by proposing rational control measures such as adjusting the testing frequency （skip testing） for low-risk elements, this study demonstrated the practical effectiveness of the risk-based approach pursued by ICH Q3D and sought to contribute to the efficiency of pharmaceutical quality control. Keywords : ICH Q3D, Tiropramide hydrochloride, Elemental impurities, Risk assessment, PDE, ICP-MS, ICP-OES, Quality control
more목차
Ⅰ. 서론 1
1.1 연구의 배경 및 목적. 1
1.1.1 의약품 내 금속불순물의 위해성 1
1.1.2 ICH Q3D 가이드라인 시행에 따른 국내외 규제 변화 1
1.2 티로프라미드염산염의 특성 및 분석의 필요성 3
1.2.1 티로프라미드염산염의 특성 및 약전 수록 현황 3
1.2.2 제조 공정상의 금속불순물 혼입 리스크 평가 4
Ⅱ. 이론적 배경. 6
2.1 ICH Q3D에 따른 금속불순물 관리 기준 6
2.1.1 금속불순물의 분류 (Class 1, 2A, 2B, 3) 6
2.1.2 허용 노출 한도(PDE)와 농도 한계치(J-value) 산출 원리 6
2.2 금속불순물 분석법 10
2.2.1 ICP-MS 분석 원리 10
2.2.2 ICP-OES 분석 원리 11
2.3 의약품 시료 전처리 기술: 마이크로웨이브 산분해법 12
Ⅲ. 연구 방법 14
3.1 분석 대상 자료 및 제조 공정 정보 14
3.1.1 분석 대상 자료의 개요 14
3.1.2 핵심 관리 대상 원소(Class 1, 2A) 선정 근거 16
3.2 분석 장비 및 전처리 조건 검토 17
3.2.1 원료의약품 분석 조건 (ICP-MS) 17
3.2.2 완제 의약품 분석 조건 (ICP-OES). 18
3.3 위험평가 적합성 판정 기준 (PDE 및 30% CT) 19
Ⅳ. 결과 및 고찰 20
4.1 분석법 타당성 데이터 고찰 20
4.1.1 검출한계(LOD) 및 정량한계(LOQ) 수준 검토 20
4.1.2 분석법 밸리데이션 결과 요약 21
4.2 티로프라미드염산염 내 금속불순물 정량 분석 결과 22
4.2.1 원료의약품 분석 결과 22
4.2.2 완제 의약품 분석 결과 24
4.2.3 종합 결과 평가 26
4.3 결과 기반의 합리적 금속불순물 관리 전략 제언 28
Ⅴ. 결 론 30
참고문헌 32
ABSTRACT 35
