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단백질 상호작용 기반 설명 가능한 그래프 신경망을 활용한 신경퇴행성 바이오마커에 대한 혈장 단백질 프로파일링

  • 황현진 (아주대학교 일반대학원)

초록/요약

신경퇴행성 질환은 점진적인 신경 기능 장애를 수반하며, 정확한 진단을 위해서는 특정 병리학적 특성의 식별이 필수적이다. 현재 뇌척수액 분석과 신경영상이 일반적으로 사용되고 있으나, 이 방법들은 침습적인 특성과 높은 비용으로 인해 임상 적용에 제약이 따른다. 최근 혈장 단백체학(plasma proteomics)의 발전은 보다 비침습적이고 비용 효율적인 대안으로 주목받고 있으며, 여기에 기계 학습(Machine Learning, ML)을 접목함으로써 진단 정확도 향상이 기대되고 있다. 그러나 대부분의 ML 기반 연구는 질환 기전에서 핵심적인 역할을 하는 단백질-단백질 상호작용(PPI)의 상승 효과(synergistic effects)를 충분히 반영하지 못하고 있다. 그래프 합성곱 신경망(Graph Convolutional Network, GCN) 및 그 확장 모델은 PPI를 활용할 수 있지만, 지역성 기반 특징 집계(locality-based feature aggregation)에 의존하여 핵심 요소를 간과하고 노이즈가 있는 상호작용을 강조한다. 또한, 이러한 방법을 더 광범위한 PPI로 확장하면 모델 복잡도를 증가시켜 설명성이 부족해진다. 이는 임상 의사 결정을 위한 의료 ML 모델에서 매우 중요하다. 본 연구에서는 이러한 한계를 해결하기 위해서, 신경퇴행성 바이오마커의 혈장 단백질체 프로파일링을 위해 설계된 새로운 ML 모델인 단백질-단백질 상호작용 기반 설명 가능 그래프 전파 네트워크(PPIxGPN)를 제안한다. PPIxGPN은 단백질의 독립적인 효과와 PPI를 통합하여 단백질 간의 상승 효과를 포착하고, 전역 기반 특성 집계(globality-based feature aggregation)를 통해 포괄적인 PPI 정보를 효과적으로 반영한다. 이 모델은 단일 그래프 전파 계층(single graph propagation layer)을 사용하여 구현되므로, 구조적으로 단순하며 높은 설명성을 가져 임상적 적용 가능성을 향상시켰다. 영국 바이오뱅크 데이터세트에 대한 실험적 검증 결과, PPIxGPN은 신경퇴행성 질환 위험 예측에서 기존 모델 대비 우수한 성능을 보였다. 모델의 설명성은 상승효과의 유의미한 판별력, 단백질의 예측적 중요성, 바이오마커 프로파일의 장기적인 변화에 대한 상세한 분석을 가능하게 하여 그 임상적 유의성을 입증하였다. 핵심어: 신경퇴행성 질환; 혈액 기반 바이오마커; 단백질-단백질 상호작용; 그래프 신경망; 설명 가능한 머신 러닝 핵심 요점  PPIxGPN는 혈장 단백질체 데이터를 활용해 신경퇴행성 질환 관련 바이오마커(Aβ, GFAP, NfL, pTau) 기반의 개인별 질환 위험을 예측하는 기계 학습 모델이다.  PPIxGPN은 단백질의 독립적인 발현 정보뿐 아니라 단백질 간 상호작용 네트워크 전반에 포함된 단백질의 영향까지 통합적으로 고려하여 상승 효과를 포착하고 PPI 네트워크의 통합적 표현을 향상시킨다.  PPIxGPN은 얕은 2층 구조(shallow two-layer architecture)를 기반으로 높은 설명 가능성을 보장하고, 질환 관련 단백질의 해석과 병태 생리에 대한 이해를 용이하게 한다.  실험 결과, PPIxGPN은 신경퇴행성 질환 위험도를 나타내는 바이오마커의 양성 여부 예측에서 우수한 성능을 보였으며, 생물학적으로 의미 있는 단백질 식별하고 시간에 따른 바이오마커 변화까지 해석 가능한 결과를 제공하였다.  본 연구는 PPIxGPN을 질환 위험 예측 성능과 설명 가능성을 동시에 갖춘 강력한 기계 학습 모델로서, 신경퇴행성 질환의 조기 진단과 정밀의료 적용에 있어 높은 임상적 활용 가능성을 지님을 보여준다.

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목차

1 서 론 1
2 재료 및 방법 6
2.1 데이터 설명 6
2.2 전체 구조 7
2.3 모델 구현 9
2.4 매개변수 최적화 10
3 결 과 13
3.1 단백질체학 분석 13
3.2 성능 평가 17
3.3 설명 분석 24
3.4 생존 분석 29
4 결론 및 고찰 30
참고문헌 32
영문요약 37

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