실사용 데이터 기반 뇌전증 동반질환 및 항경련제 안전성 프로파일 연구 : 환자 맞춤형 치료를 위한 제언
A real-world data-driven study of epilepsy comorbidities and antiseizure medication safety profile
- 주제(키워드) 뇌전증 , 항경련제 , 나트륨 통로 차단제 , 실사용 데이터
- 주제(DDC) 651.1
- 발행기관 아주대학교 일반대학원
- 지도교수 이숙향
- 발행년도 2025
- 학위수여년월 2025. 8
- 학위명 박사
- 학과 및 전공 일반대학원 바이오헬스규제과학과
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/ajou/000000034986
- 본문언어 한국어
- 저작권 아주대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.
초록/요약
뇌전증은 뇌졸중과 치매에 이어 세 번째로 흔한 신경계 질환으로, 연령, 성별 및 인종에 관계없이 발생한다. 뇌전증 치료는 일차적으로 약물치료를 기반으로 하며 적절한 항경련제 치료를 통해 뇌전증 환자의 70%까지 발작 소실에 이를 수 있다. 국내에서 뇌전증 약물치료와 관련된 문서화된 지침은 2015년 대한뇌전증학회에서 발간한 「뇌전증의 약물치료지침」, 2021년 대한신경과학회에서 편찬한 「약물난치성 뇌전증(refractory epilepsy) 환자의 약물 치료 권고사항」이 있다. 약물난치성 뇌전증은 중증 난치성 질환으로 약물치료 전략이 뇌전증과 차이가 있기에 국내에서는 2015년 이후 뇌전증 약물치료에 대한 구체적인 표준 지침의 개정이 부족한 상황이다. 항경련제는 일차적으로 발작 유형에 따라 선택하며, 효과가 유사한 경우 부작용 프로파일을 고려한다. 본 연구는 실사용 데이터를 기반으로 뇌전증 환자의 맞춤형 치료를 위한 주요 고려사항에 대한 정보를 제시하고자 하였다. 실사용 데이터는 다양한 연령대, 동반 질환, 병력을 가진 환자들을 포함하며, 대규모 데이터를 기반으로 드물거나 미세한 부작용, 지연된 부작용 등을 탐지할 가능성이 있다. 1부에서는 2018년도 건강보험심사평가원의 환자표본자료(HIRA-NPS 2018)를 사용하여 뇌전증 환자의 항경련제 사용 및 동반질환 현황에 대해 제시하였다. HIRA-NPS 2018에 포함된 환자 1,481,921명 중 항경련제를 처방받은 뇌전증 환자는 2,758명이었다. 가장 빈번하게 처방된 항경련제는 레비티라세탐(22.48%), 클로나제팜(22.08%), 발프로산(20.05%)이며, 남성에서는 레비티라세탐(24.46%), 발프로산(21.62%), 클로나제팜(18.65%) 순으로, 여성에서 클로나제팜(25.50%), 레비티라세탐(20.51%), 발프로산(18.47%) 순으로 빈번하게 처방되었다. 10대 미만 뇌전증 환자에서는 로라제팜(30.48%), 디아제팜(21.43%), 레비티라세탐(10.4%), 10대에서 발프로산(33.90%), 레비티라세탐(29.66%), 옥스카르바제핀(5.93%), 20대 이상에서는 발프로산, 레비티라세탐, 클로나제팜이 주로 처방되었다. 진단 시점의 동반질환 분석 결과, 골절, 눈 및 눈 부속기의 질환, 소화계통의 질환, 피부 및 피하조직의 질환은 나트륨 통로 차단제와 비나트륨 통로 차단제간 차이가 없었으나, 정신 및 행동장애(OR=1.24, 95% CI=1.04-1.48), 호흡계통의 질환(OR=1.68, 95% CI=1.22-2.30)은 나트륨 통로 차단제와 비교하여 비나트륨 통로 차단제를 처방받은 경우 동반질환으로 확인될 오즈가 높았으며, 반면, 통증(OR=0.73, 95% CI=0.60-0.90)은 동반질환으로 확인될 오즈가 낮았다. 2부에서는 2012년부터 2021년까지 한국의약품안전관리원에 접수된 의약품 부작용보고 원시자료(KAERS-DB)를 사용하여 항경련제에 의해 유도된 약물이상반응을 현황을 확인하고, 항경련제 계열에 따른 피부, 신경계, 성 및 생식관련 부작용을 분석하였다. 10년 간의 KAERS-DB에서 항경련제-약물이상반응 조합 46,963건을 추출하였고, 이 중 31.6%는 나트륨 통로 차단제, 68.4%는 비나트륨 통로 차단제가 원인 약물로 확인되었다. 나트륨 통로 차단제에 의해 유도된 부작용은 주로 피부 관련 계열(37.9%, 5,631/14,847건)이었으며, 비나트륨 통로 차단제에 의해 유도된 부작용은 신경계 관련 계열(31.2%, 10,007/32,116건)이었다. 가장 빈번하게 보고된 상위 10개 약물이상반응 중 발진, 가려움증, 두드러기의 발현시간(onset time)에 대한 중앙값과 사분위수(interquartile range, IQR)는 나트륨 통로 차단제에 의해 유도된 경우 각각 3일(IQR: 0-1일), 2일(IQR: 0- 7일), 2일(IQR: 0-8일)이었으며, 비나트륨 통로 차단제에 의해 유도된 경우 각각 1일(IQR: 0-5일), 0일(IQR: 0-2일), 0일(IQR: 0-2일)로 나타났다. 성 및 생식관련 부작용은 성별에 따라 유의미한 차이가 있었다(Fisher’s exact test, p<0.0001). 여성의 생식장애는 나트륨 통로 차단제가(61.1%, 44/72건), 남성의 생식장애는 비나트륨 통로 차단제가 원인약물로 보고된 빈도가 높았다(68.2%, 15/22건). 주로 보고된 부작용은 사정 기능 상실, 조기사정, 성기능 이상, 월경장애, 무월경, 유방비대, 유방통증 등으로 확인되었다. 뇌전증 표준 치료는 항경련제 순차적 요법에 대한 시행착오적 접근 방식에 의존하고 있다. 약물 유전체학, DNA 시퀀싱 기술 등이 제안되었으나, 현실적으로 특정 환자에게 가장 효과적이고 초기 치료로 선택해야 하는 약물을 예측하는 것은 불가능하다. 안전성정보는 뇌전증 환자에서 약물 치료를 시작하는데 중요한 결정요소로서, 본 연구는 실제 임상 현장을 반영한 약물사용현황, 동반질환 및 부작용 정보를 제공함으로써 향후 환자 맞춤형 약물치료 전략 수립에 중요한 기초 자료가 될 것이다. 주제어: 뇌전증, 항경련제, 나트륨 통로 차단제, 실사용 데이터
more초록/요약
Epilepsy is the third most prevalent neurological disorder, following stroke and dementia, and it can manifest in individuals of all ages, sexes, and racial backgrounds. Appropriate treatment with antiseizure medications can lead to seizure freedom in up to 70% of patients with epilepsy. In Korea, the 2015 Guidelines for Drug Treatment of Epilepsy, published by the Korean Epilepsy Society, and the 2021 Practical Drug Treatment Recommendations on the Drug Refractory Epilepsy Patient, compiled by the Korean Neurological Association, serve as the documented guidelines for drug treatment of epilepsy. In cases of drug-resistant epilepsy (refractory epilepsy), the therapeutic approach differs from that used in standard epilepsy due to its classification as a severe and intractable disease. As a result, in South Korea, the guidelines for the management of epilepsy have remained unmodified since 2015. The choice of antiseizure medications is primarily informed by the type of seizure, with agents selected based on their safety profile if they demonstrate similar efficacy. This study aims to provide information on key considerations for personalizing treatment for patients with epilepsy based on real-world data. Real-world data refers to information collected on a wide range of patients receiving treatment in actual clinical settings, hospitals, or points of care. This enables the inclusion of patients across various ages, comorbid conditions, and medical histories. Given the substantial amount of information included, such data can identify rare, subtle, or delayed adverse events. In the initial part of the study, the 2018 Health Insurance Review & Assessment Service-National Patient Sample (HIRA-NPS 2018) was utilized to describe the antiseizure medication utilization and the comorbidities in patients with epilepsy. Of the 1,481,921 patients included in HIRA-NPS 2018, there were 2,758 patients with epilepsy who were prescribed antiseizure medications (KCD-8 codes: G40, G41, R56). The most frequently prescribed anticonvulsants were levetiracetam (22.48%), clonazepam (22.08%), and valproic acid (20.05%), with levetiracetam (24.46%), valproic acid (21.62%), and clonazepam (18.65%) being the most prevalent among males, and clonazepam (25.50%), levetiracetam (20.51%), and valproic acid (18.47%) among females. The most frequently prescribed antiseizure medications in patients with epilepsy under the age of 10 were lorazepam (30.48%), diazepam (21.43%), and levetiracetam (10.4%), while in teens, the most common medications were valproic acid (33.90%), levetiracetam (29.66%), and oxcarbazepine (5.93%). In patients aged 20 and older, the most frequently prescribed medications were valproic acid, levetiracetam, and clonazepam. Among comorbidities identified at the time of diagnosis, fractures, eye disorders, digestive system disorders, and skin and subcutaneous tissue disorders showed no significant differences between sodium channel blockers and non-sodium channel blockers. Mental and behavioral disorders (OR=1.24, 95% CI=1.04-1.48) and respiratory disorders (OR=1.68, 95% CI=1.22-2.30) were more likely to be identified as comorbidities when non-sodium channel blockers were prescribed compared to sodium channel blockers. In contrast, pain (OR=0.73, 95% CI=0.60-0.90) was less likely to be identified as a comorbidity when non-sodium channel blockers were prescribed compared to sodium channel blockers. In the second part, the Korea Adverse Event Reporting System database (KAERS-DB) from 2012 to 2021 was utilized to identify major adverse drug reactions for antiseizure medications and to analyze the major adverse drug reactions classified as skin, nervous system, sexual, and reproductive. A total of 46,963 anticonvulsant-adverse drug reaction pairs were extracted from the 10-year KAERS-DB, of which 31.6% were attributed to sodium channel blockers and 68.4% to non-sodium channel blockers. Adverse drug reactions induced by sodium channel blockers were predominantly skin-related (37.9%, 5,631/14,847 events), while those induced by non-sodium channel blockers were predominantly nervous system-related (31.2%, 10,007/32,116 events). The median onset times for rash, pruritus, and urticaria were 3 days (interquartile range [IQR]: 0-1 days), 2 days (IQR: 0-7 days), and 2 days (IQR: 0-8 days) for sodium channel blockers and 1 day (IQR: 0-5 days), 0 day (IQR: 0-2 days), and 0 day (IQR: 0-2 days) for non-sodium channel blockers, respectively. A statistically significant difference was observed in the frequency of reported sexual and reproductive adverse drug reactions by sex(Fisher's exact test, p<0.0001). Female reproductive disorders were more frequently reported in cases of sodium channel blockers (61.1%, 44/72) and male reproductive disorders were more frequently reported in cases of non-sodium channel blockers (68.2%, 15/22). The most frequently reported adverse events included loss of ejaculatory function, premature ejaculation, sexual dysfunction, menstrual disorders, amenorrhea, breast enlargement, and breast pain. The standard treatment for epilepsy is predicated on a trial-and-error approach to antiseizure medication sequential therapy. Pharmacogenomics, DNA sequencing technologies, and other methodologies have been proposed; however, it is impractical to predict which drugs will be most effective for a particular patient and which should be selected as initial therapy. A critical factor in the initiation of drug therapy for patients with epilepsy is safety information, and this study offers a valuable source of real-world data on drug utilization, comorbidities, and adverse events. This comprehensive information will serve as a foundational basis for the development of future personalized drug treatment strategies. Key words: Epilepsy, Antiseizure medication, Sodium channel blocker, Real-world data
more목차
1부. 건강보험심사평가원 환자표본자료(HIRA-NPS)를 이용한 항경련제 및 뇌전증 동반질환 현황에 대한 단면연구 1
제1장 연구의 배경 및 필요성 2
제1절 뇌전증 개요 2
제2절 뇌전증의 약물치료 및 항경련제 기전에 따른 분류 3
제3절 뇌전증 동반질환 현황 5
제2장 연구목적 6
제3장 연구방법 7
제1절 연구자료 7
제2절 연구대상 7
제3절 분석방법 10
제4장 연구결과 14
제1절 항경련제 사용현황 14
제2절 연구대상 기본 특성 (Characteristics) 18
제3절 항경련제 계열에 따른 동반질환의 빈도 및 연관성 분석 23
제4절 개별 약물에 따른 동반질환의 빈도 및 연관성 분석 25
제5장 고찰 29
제6장 결론 35
2부. 한국의약품안전관리원의 부작용보고원시자료(KARES-DB)를 이용한 항경련제의 실사용 부작용 분석 36
제 1장 연구의 배경 및 필요성 37
제1절 항경련제 작용 기전과 이온채널 37
제2절 항경련제 부작용 38
제3절 항경련제와 관련된 국내외 규제 조치 39
제4절 임상시험의 제한점 및 실사용 데이터를 통한 분석의 필요성 41
제2장 연구목적 42
제3장 연구방법 43
제1절 연구자료 43
제2절 연구대상 45
제3절 투여목적 분석 46
제4절 약물이상반응 정의 46
제5절 발현 시간(Onset time) 46
제6절 통계 분석 47
제4장 연구결과 48
제1절 항경련제 약물이상반응 원시자료의 기본 특성 48
제2절 항경련제 투여 목적 51
제3절 연령별 및 성별 다빈도 보고 약물이상반응 56
제4절 항경련제 계열별 SOC 보고 빈도 60
제5절 항경련제 성분과 약물이상반응(SOC) 간 불균형 분석 62
제6절 세부 약물이상반응(Preferred Terms) 분석 64
제7절 성 및 생식기능 약물이상반응 분석 67
제8절 피부 관련 약물이상반응 실마리정보 분석 70
제9절 정신과적 약물이상반응 실마리정보 분석 73
제5장 고찰 76
제6장 결론 82
종합적 고찰 83
참고문헌 89
영문 요약 99
