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한국 의약품부작용보고원시자료를 이용한 골관절염 치료제인 천연물 신약과 비스테로이드 항염증제의 이상사례와 실마리정보 분석

Real-world data mining for safety signal detection of novel natural drugs and nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis treatment using the Korea Adverse Event Reporting System (KAERS) database

  • 왕주아 (아주대학교 일반대학원)

초록/요약

한국 의약품부작용보고원시자료를 이용한 골관절염 치료제인 천연물 신약과 비스테로이드 항염증제의 이상사례와 실마리정보 분석 골관절염 치료제로서 비스테로이드 항염증제가 대표적인 약제로 가장 많이 사용되고 있으나, 모두 통증이나 경직감 등 증상을 완화시키는 기능만 있을 뿐 질환 진행을 억제시키는 기능은 없으며 장기 복용시 위궤양을 유발하거나 혈당, 혈압을 불안전하게 하는 부작용이 있다. 골관절염 천연물 신약은 염증 및 통증을 억제하고 연골을 보호하는 유효성과 위장관 부작용 가능성이 거의 없는 안전성을 가지고 있어 임상에서 주로 사용되어 왔다. 골관절염 치료제인 NSAIDs 와 천연물 신약의 부작용 발현 빈도와 실마리정보를 통한 안전성 비교에 대해 연구한 사례는 아직 없다. 이번 연구에서 골관절염 치료에 사용되는 천연물 신약과 비스테로이드 항염증제의 부작용 종류, 빈도, 실마리정보를 분석하고자 하였다. 천연물 신약으로는, ① 천연물 신약 L, 당귀·모과·방풍·속단·오가피·우슬·위령선·육계·진교·천궁·천마·홍화 25%에탄올연조엑스(3.5→1), ② 천연물 신약 J, 위령선·괄루근·하고초 30%에탄올 엑스(40→1), ③ 천연물 신약 S, 자오가·우슬·방풍·두충·구척·흑두건조엑스(20→1), 그리고 비스테로이드 항염증제로는 비선택적 COX 억제제인 etodolac, sulindac, indomethacin, fenoprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, piroxicam 과 선택적 COX-2 억제제 celecoxib 의 2013 년 1 월부터 2022 년 12 월까지의 10 년간의 KAERS DB 를 제공받았다. 제공받은 자료의 보고건수는 10,435,954 이었으며, 데이터 필터링을 거쳐 최종 연구 대상은 120,742 건이었다. ATC 코드별로 이상사례 보고 건수를 분류하면 천연물 신약 L,J 2,080 건, 천연물 신약 S 0 건, sulindac 77 건, piroxicam 1,004 건, naproxen 5,359 건, ketoprofen 2,994 건, indomethacin 100 건, ibuprofen 15,812 건, fenoprofen 25 건, etodolac 29 건, celecoxib 9,258 건이었다. 이 중 100 건 이하로 보고된 약물 ATC 코 드는 분석 대상에서 제외하였다. 또한 이상사례 빈도 분석에서 piroxicam 및 ketoprofen 은 골관절염 치료에 사용되는 카타플라스마제 또는 외용제로 주로 사용되기에 적용 부위에 대한 이상사례 보고 건수가 많아 비교 대상에서 제외하였다. 상위 5 개 빈도의 이상사례 분석 시 천연물 신약 L,J 에 비해 비스테로이드 항염증제 (NSAID)인 naproxen, ibuprofen, celecoxib 에서 상위 5 개 빈도 이상사례에서 소양증 (pruritus), 두드러기(urticaria)와 같은 알레르기 과민성 반응과 소화불량(dyspepsia), 구역(nausea)와 같은 위장관 장애 분율이 가장 높다는 것을 확인할 수 있었다. 상위 5 개 빈도의 중대한 이상사례 분석 시 비스테로이드 항염증제(NSAID)인 naproxen, ibuprofen, celecoxib 에서의 상위 5 개 빈도의 중대한 이상사례 분석에서는 전체 이상사례 빈도 분석에서 유사한 양상으로 알레르기 과민성 반응인 두드러기 (urticaria), 아나필락시스 반응(anaphylactic reaction), 호흡 곤란(dyspnoea) 이 높은 분율인 것을 확인할 수 있었고, 모두 label 에서 확인 가능한 이상사례였다. 천연물 신 약의 상위 빈도인 백내장(cataract) 외 골절(fracture), 위 출혈(haemorrhage gastric), 폐렴(pneumonia)은 label 에서 확인 가능한 이상사례였고, 모두 약물과의 인과관계가 있다고 판단하기 어렵기에 기저, 동반 질환으로 예상하였다. 데이터 마이닝을 통해 실마리정보를 도출하였다. 천연물 신약 L,J 에서 유루증(galactorrhoea) 1 건이 실마리정보로 탐지되었으며, 유루증은 lable 에서 확인되지 않았다. 빈도 분석에서는 확인되지 않았으나 실마리 지표로서 모두 유의한 값을 가지는 이상사례이기에 이 약물의 특징적인 이상사례로 보고 실 마리정보로서 검토해볼 필요가 있다. Naproxen 에서는 38 건이 실마리정보로 탐지되었으며, 보고된 N 수에 따라 상위 5 개 의 실마리정보 중 혈관 부종(angioedema), 안와 부종(oribital oedema), 저혈압 (hypotension)은 label 에서 확인되지 않았다. 특히, 혈관 부종(angioedema)이 label 에 반영되지 않았으나 본 연구의 빈도 분석 및 실마리 분석에서 모두 도출된 이상사례이므로 특징적인 이상사례로서 추가로 조사할 필요가 있다. Ibuprofen 에서는 101 건이 실마리정보로 탐지되었으며, 보고된 n 수에 따라 상위 5 개 의 실마리정보를 label 과 비교하였고, 주사 부위 통증(injection site pain), 안와 부종 (orbital oedema)은 label 에서 확인되지 않았다. Celecoxib 에서는 57 건이 실마리정보로 탐지되었으며, 보고된 n 수에 따라 상위 5 개 의 실마리정보를 label과 비교하였고, 모두 label에서 확인되었다. 특히, n수에 따라 상위 5 개중 4 개가 모두 부종과 관련된 이상사례였다. 부종(oedema)는 실마리 지표로서 모두 유의하고, 높은 빈도를 가지고 있는 이상사례이기에 해당 약물의 특징적인 이상 사례로서 추가로 조사할 필요가 있다. 이 연구는 총 10 년간 축적된 부작용 보고자료를 바탕으로 관심약물의 국내 이상사례 현황 분석 및 실마리정보를 도출하여 향후 약물 안전성 평가 자료로서 활용할 만하다는 점에서 의의가 있었다. 다만, KAERS DB 에서 보고된 부작용 정보는 의약품과 인과 관계를 정확히 알 수 없다는 점, 모수가 달라 약물 전체 복용 대비 부작용 보고 건수 비율로 비교할 수 없다는 점, 자발적 보고 시스템을 통해 보고되었기 때문에 과대 또는 과소 보고 등 한계점이 있는 바, 이 연구에서 도출된 실마리정보를 토대로 보다 체계화된 연구 디자인과 분석할 데이터를 추출하여 심층적인 약물역학 연구를 통해 실마리정보를 검토할 필요가 있다.

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목차

제 1 장 서론 1
제 1 절 연구 배경 1
제 2 절 연구 목적 6
제 2 장 연구방법 7
제 1 절 연구 자료의 수집 및 대상 7
제 2 절 이상사례 보고 현황 및 특성 비교 15
제 3 절 이상사례 특성별 빈도 분석 15
제 4 절 데이터 마이닝을 통한 실마리 정도 도출 16
제 3 장 연구 결과 19
제 1 절 연구대상 선정 과정 19
제 2 절 이상사례 보고 특성 분석 21
제 3 절 이상사례 빈도 비교 23
제 4 절 데이터 마이닝을 통한 실마리 정도 도출 38
제 4 장 고찰 및 결론 49
참고 문헌 54
Abstract 57

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