Integrative genomic and transcriptomic analyses to identify novel driver variants contributing to the progression of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease
대사 이상 관련 지방성 간질환의 진행에 기여하는 신종 변이 식별을 위한 유전체 및 전사체 통합 분석
- 주제(키워드) MASLD , MASL , MASH , Genome , Transcriptome , Macrophages , Mitochondrial dysfunction , DNA sensor , IFI16-PYCARD-CASP1
- 주제(DDC) 570
- 발행기관 아주대학교 일반대학원
- 지도교수 Hyun Goo Woo
- 발행년도 2024
- 학위수여년월 2024. 8
- 학위명 박사
- 학과 및 전공 일반대학원 의생명과학과
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/ajou/000000034031
- 본문언어 영어
- 저작권 아주대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.
초록/요약
Background and Aims: Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD), previously known as nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), is the most common liver disease worldwide and the leading cause of liver-related morbidity and mortality. The global prevalence of MASLD is estimated to exceed 30%. MASLD encompasses a wide spectrum of chronic liver diseases, ranging from metabolic dysfunction-associated steatotic liver (MASL) to metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH). Despite continuous research, the intricate interplay between genetic, epigenetic, and environmental factors in the development and progression of MASLD remains poorly understood. In this study, we aimed to understand the pathogenic mechanisms of the disease through integrated genomic and transcriptomic analyses, and then to identify novel driver variants contributing to the progression of MASLD. Approach and Results: RNA sequencing profiling (n=146) and whole-exome sequencing (n=132) were conducted on MASLD biopsy samples. Three transcriptomic subtypes (G1-G3) of MASLD were identified, characterized by stepwise changes of pathological and molecular features in the patients with the disease. Among these, the macrophage-driven inflammatory response was identified as a key feature for differentiating these subtypes. This subtype-discriminating macrophage interplay was significantly associated with the expression and genetic variation of the dsDNA sensor IFI16 (rs6940, A>T, T779S), establishing it as a fundamental molecular factor in MASLD progression. Further downstream investigation suggested that the IFI16 variant exacerbated DNA sensing-mediated inflammatory signals via mitochondrial dysfunction-related signaling of the IFI16-PYCARD-CASP1 pathway. Conclusions: This study unveils a comprehensive understanding of MASLD progression through transcriptomic classification and variant analysis, highlighting the crucial roles of IFI16 variants. Targeting the IFI16-PYCARD-CASP1 pathway may pave the way for developing novel diagnostics and therapeutics for MASLD.
more초록/요약
배경 및 목적: 비알코올성 지방간 질환 (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)으로 알려져 있던 대사 기능 장애 관련 지방간 질환 (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)은 전 세계적으로 가장 흔한 간 질환으로 간 관련 이환율과 사망률의 주요한 원인이며 전 세계적으로 유병률이 30%가 넘는 것으로 추산된다. MASLD는 대사 기능 장애 관련 지방간 (metabolic dysfunction-associated steatotic liver, MASL)으로부터 대사 기능 장애 관련 지방 간염 (metabolic dysfunction-associated steatotic liver, MASH)에 이르는 광범위한 만성 간 질환을 포함한다. 지속적인 연구에도 불구하고, MASLD의 발병과 진행에 있어 유전적, 후성유전학적, 환경적 요인 간의 복잡한 상호작용에 대한 이해는 여전히 부족하다. 따라서 본 연구에서는 유전체 및 전사체 통합 분석을 통해 질병의 발생 기전을 이해하고, MASLD의 진행에 기여하는 새로운 신종 변이를 식별하는 것을 목표로 한다. 방법 및 결과: MASLD 조직 생검 샘플에서 146례의 RNA 시퀀싱 (RNA-Sequencing, RNAseq) 및 132례의 엑솜 시퀀싱 (whole-exome sequencing, WES)을 수행하였다. 질병을 가진 환자들은 병리학적 및 분자적인 특성에 따라 단계적으로 변화하는 세 가지 전사체 아형 (G1-G3)으로 구분되었으며 그중 대식세포에 의해 유도되는 염증반응이 아형을 구분 짓는 가장 핵심적인 특징으로 확인되었다. 이러한 아형을 구별하는 대식세포는 이중 가닥 DNA의 감지 기능을 수행하는 IFI16 유전자의 발현 및 유전 변이 (rs6940, A>T, T779S)와 유의미한 연관성을 나타냈다. 추가적인 조사에 따르면 IFI16 변이체는 미토콘드리아 기능 장애 관련 신호인 IFI16-PYCARD-CASP1 신호 전달 체계를 통해 DNA 감지에 의해 매개되는 염증반응을 악화시키는 것으로 나타났다. 결론: 본 연구는 전사체 아형 분류 및 유전체 변이 분석을 통해 MASLD 진행에 대한 포괄적인 이해를 밝혀냈으며, MASLD 진행에 있어서 IFI16 변이체가 중요한 역할을 수행함을 강조한다. 또한 IFI16-PYCARD-CASP1 신호 경로는 MASLD의 진단 및 치료방법 개발에 있어 새로운 표적이 될 수 있다.
more목차
I. INTRODUCTION 1
II. MATERIALS AND METHODS 3
A. Patients and tissue specimens 3
B. Transcriptomic profiling 3
C. Genomic variants profiling 4
D. Data integration and molecular subtype analyses 5
E. Cell type analysis 6
F. Statistical analyses 6
III. RESULTS 7
A. Description of overall study design 7
B. The transcriptomic spectrum of MASLD 11
C. Identification of pathogenic variants contributing to the progression of MASLD 26
D. IFI16 expression is attributed to the infiltrated macrophages during the progression of MASLD 45
E. IFI16 variant aggravates mitochondrial-related inflammatory responses 59
IV. DISCUSSION 72
V. CONCLUSION 77
VI. REFERENCES 78
국문 요약 85
