약물-암유전체 데이터 기반의 약물 반응 예측 모델링
A systematic approach to identify target drugs and variants through drug response modeling using pharmacogenomic data
- 주제(키워드) 약물-암유전체 통합분석 , 약물 반응 모델링 , 서열변이
- 주제(DDC) 570
- 발행기관 아주대학교
- 지도교수 우현구
- 발행년도 2023
- 학위수여년월 2023. 2
- 학위명 석사
- 학과 및 전공 일반대학원 의생명과학과
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/ajou/000000032543
- 본문언어 한국어
- 저작권 아주대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.
초록/요약
유전체 시퀀싱 기술이 발전함에 따라 암세포 기반의 대규모 약물 유전체 데이터가 축적되어 왔으며, 이를 활용하여 여러 암종에서의 약물 반응 및 이와 관련된 유전체적 특성규명을 위한 연구가 활발히 진행되어 왔다. 이러한 연구들은 주로 암세포주 유래 데이터를 기반으로 진행됨에 따라 실제 암 환자의 특성을 반영하는데 한계가 있으며, 이를 위해서는 암 환자에 대한 양질의 약물반응성 및 오믹스 데이터가 필요한 실정이다. TCGA(The Cancer Genome Atlas)는 33개 암 종에 대한 20,000례 이상의 멀티오믹스 데이터를 제공하고 있는 대규모 암유전체 데이터베이스로, 각 암 종의 아형 및 분자적 특성 규명 등의 통합분석 연구에 활발히 활용되어 왔다. 그러나, 이에 대한 약물치료 및 반응성 등의 관련 임상, 메타정보가 부족하여 이를 기반한 약물-암유전체 통합분석에 한계가 있다. 이에, 본 저자는 공개약물유전체 데이터로부터 능선 회귀 기법 기반의 약물 반응 예측 모델링을 구축하여 TCGA 환자군의 약물 반응성 예측분석을 수행하였으며, 예측된 약물반응성 및 서열변이 간의 통합 분석을 통해 유의한 상관관계를 가지는 약물-유전변이군 발굴 파이프라인을 구축하였다. 이를 활용하여 폐암 및 유방암 환자군을 대상으로 약물-유전변이군 170쌍(폐암: 121쌍, 유방암: 49쌍)을 발굴하였으며, 이 중 여러 암 종에서 약물의 저항성과 관련되어 보고된 KEAP1 서열변이를 포함한 NRF2에 의한 전사 활성화와 관련된 유전자 군이 ML210 약물의 저항성과 가장 높은 상관성을 보임을 도출하였다. 결론적으로 본 연구를 통해 구축한 TCGA 환자군의 약물 반응성 데이터 및 약물-암유전체 통합분석 파이프라인은 향후 암 환자의 정밀 치료를 위한 주요 바이오 마커 및 대상 약물을 식별을 위해 유용하게 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
more초록/요약
Recent pharmacogenomic studies have explored gene-drug associations to facilitate drug discovery in various cancers using high-throughput drug screening and multi1omics data in cancer cells. However, finding predictive biomarkers that reflect the heterogeneous drug response of cancer patients remains a challenge due to the lack of available pharmacogenomic data for large-scale cancer patients. The Cancer Genome Atlas (TCGA) is a large cancer repository with multi-omics data for over 20,000 primary cancer samples across 33 cancer types but lacks drug response data. Here, we performed drug response modeling based on a linear ridge regression method using gene expression profiles of 824 cancer cell lines and drug screening data for 545 compounds, and comprehensively predicted drug responses for large cohorts of 33 cancer types in TCGA. In addition, through integrative analysis of the drug response data and gene set mutation profile, we revealed potential candidates of 121 gene-drug pairs in lung adenocarcinoma, by applying Elastic net regression analysis and Pearson correlation coefficient. Among them, existing research results have confirmed that there is an effect on the association or drug resistance between gene mutations and drug targets. The efficacy of the drug can be predicted through the correlation between the drug and the gene set confirmed in this way. In conclusion, our systematic approach provides a comprehensive pipeline for identifying pharmacogenomic biomarkers and targetable drugs for precision treatment of cancer patients
more목차
제1장 서론 1
제2장 방법 5
제3장 결과 22
3.1. 약물유전체 데이터베이스 구축 워크플로우 22
3.2. 상관분석을 통한 약물-유전 변이군 발굴 파이프라인 구축 25
3.3. 사례연구 27
제4장 고찰 51
제5장 결론 53
참고 문헌 54
