Evaluation of Statin-related Risk of Hemorrhagic Stroke and Dementia using Real-World Data
- 주제(키워드) statin , hemorrhagic stroke , dementia , pleiotropic effects , real–world evidence
- 발행기관 아주대학교
- 지도교수 이숙향
- 발행년도 2021
- 학위수여년월 2021. 2
- 학위명 박사
- 학과 및 전공 일반대학원 약학과
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/ajou/000000030584
- 본문언어 영어
- 저작권 아주대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.
초록/요약
PART 1. 고지혈증 환자에서의 스타틴 관련 뇌출혈 발생 연구 연구배경: 스타틴은 고지혈증 치료 및 심뇌혈관질환의 1, 2차 예방 목적으로 널리 사용되고 있다. 최근에는 스타틴은 저밀도지단백 (콜레스테롤) 저하 작용 이외의 혈관내피세포의 기능 향상, 항산화 효과, 소염 작용, 혈전 형성 억제 등의 콜레스테롤 이외의 다른 다양한 효과(pleiotropic effects)가 있음이 밝혀졌다. 하지만, 스타틴 사용과 관련한 뇌출혈 발생 위험에 대한 여러 상반된 연구가 발표되면서 논란이 지속되고 있다. 뇌출혈 발생 시 치료제가 없기 때문에, 뇌출혈 발생 위험을 낮추는 예방 요법이 중요하다. 연구목적: 고지혈증을 가진 한국인 환자에서 스타틴 사용이 뇌출혈 발생에 어떠한 영향을 미치는지 평가하고자 한다. 연구방법: 2002년 1월 1일부터 2015년 12월 31일까지 무작위 층화 추출된 국민건강보험 공단 표본 자료를 이용한 모집단-기반 후향적 코호트 연구를 진행하였다. 뇌출혈 병력이 없는 40-85세 고지혈증 환자를 대상으로 하여, 1:1 비율의 성향점수매칭 방법을 통해 스타틴 사용군과 비사용군을 선정하였다. 1차 평가 변수는 뇌출혈 (뇌내출혈과 지주막하출혈) 발생이며, 2차 평가 변수는 모든 원인의 사망 및 심혈관으로 인한 사망이다. 콕스위험비례모형을 이용해 두 군간의 뇌출혈 발생 위험을 평가하였다. 연구결과: 전체 313,368명의 고지혈증 환자 중에서, 최종 스타틴 사용군과 비사용군에 21,797명씩 포함되었다. 중앙값 6.4년의 추적 기간 동안, 전체 연구 대상군 43,594명 중 456명(1.05%)에서 뇌내출혈이 발생하였고, 173명(0.40%)에서 지주막하출혈이 발생하였다. 스타틴 사용은 뇌내출혈 감소 (aHR 0.78, 95% CI 0.65–0.69)와 모든 원인의 사망 (aHR 0.61, 95% CI 0.57–0.64) 및 심혈관으로 인한 사망 감소 (aHR 0.75, 95% CI 0.65–0.85)와 유의하게 연관이 있었다. 스타틴 사용으로 인한 지주막하출혈 감소는 유의한 관련이 없었다 (aHR 0.76, 95% CI 0.56–1.03). 결론: 스타틴 사용이 뇌내출혈 발생 위험 및 사망률을 유의미하게 감소시켰다. 스타틴 사용과 지주막하출혈 발생 위험은 유의미한 관련이 없었다. 본 연구 결과는 스타틴의 지질 강하 효과 이외의 다른 효과와 관련이 있다고 해석하였으며, 이는 스타틴 관련 뇌출혈 발생 위험 감소에 대한 좀 더 자세한 이해를 돕는데 기여했다고 할 수 있다. 추후 스타틴의 다양한 효과가 뇌출혈 발생에 미치는 영향에 대한 추가 연구가 필요하다. PART 2. 허혈성 심질환 환자에서의 스타틴의 치매 예방 효과 연구 연구배경: 치매는 다원적인 신경변성으로 인해 일상생활에 상당한 지장을 가지는 질환으로, 치매와 관련된 사회적 비용 및 보건 비용 부담이 증가하고 있다. 스타틴의 사용이 인지 손상을 유발한다는 부작용 보고 자료가 나오면서 스타틴 사용과 관련된 치매 발생 위험에 대한 우려가 생겼으나, 이후 이 결과를 반박하며, 스타틴 사용과 치매 발생 감소의 연관성을 주장하는 다수의 연구들이 발표되었다. 치매는 치료제가 없기 때문에, 예방이 중요하다. 치매 발생 위험 요소 중 하나인 허혈성 심질환 발생 및 악화를 조절하는 것이 치매 발생 위험을 낮추는 데 하나의 전략이 될 수 있다. 하지만 허혈성 심질환 환자에서 스타틴의 사용이 치매 발생 위험 감소에 얼마나 효과가 있을 지에 대한 연구가 거의 없다. 연구목적: 허혈성 심질환을 가진 노인 환자에서 스타틴 사용이 치매 생에 어떠한 영향을 미치는지 평가하고자 한다. 연구방법: 2007년 1월부터 2015년 12월까지 건강보험심사평가원 자료를 이용한 모집단-기반 후향적 코호트 연구이다. 성별과 나이 기준 1:3의 비율로 무작위 층화 추출을 진행한 후, 1:1 성향점수매칭을 통해 스타틴 사용군과 비사용군을 선정하였다. 1차 평가변수는 치매 발생이며, 스타틴 사용과 치매 관련 위험 요소에 따른 하위그룹 분석을 진행하였다. 발생률, 위험비와 95 % 신뢰구간을 산출하여 통계적 유의성을 평가하였다. 연구결과: 전체 264,036명의 65세 이상 허혈성 심질환 환자에서, 최종 스타틴 사용군과 비사용군에 71,587명씩 포함되었다. 스타틴 사용은 치매 발생 감소와 유의미한 연관을 보였다 (aHR 0.95, 95% CI 0.92–0.97). 스타틴 제제 중, 로수바스타틴 (rosuvastatin)이 치매 발생 감소를 낮추는 데 가장 효과적이었다 (aHR 0.82, 95% CI 0.78–0.87). 결론: 본 연구에 따르면 스타틴 사용이 치매 발생 위험을 유의미하게 감소시켰으며, 스타틴-치매 발생 연관 정도는 스타틴 종류마다 다른 것을 확인하였다. 본 연구진은 스타틴-치매 위험 감소 연관은 스타틴의 지질 강하 효과 이외의 다른 효과와 관련이 있다고 해석하였고, 이는 스타틴 사용의 긍정적이고 부수적인 가능성에 대한 좀 더 폭넓은 이해를 돕는데 기여했다고 할 수 있다. 추후 스타틴의 다양한 효과가 치매 발생에 미치는 영향에 대한 추가 연구가 필요하다.
more초록/요약
PART 1: Evaluation of Statin related Risk of Hemorrhagic Stroke in Patients with Hyperlipidemia Background: Statins are widely used for treatment of hyperlipidemia and primary and secondary prevention of cardiovascular and cerebrovascular disease. Additionally, lipid–independent effects, so called pleiotropic effects, are gradually drawing researchers’ attention as well as lipid–lowering effects. However, concerns have been raised about impacts of statins on increased hemorrhagic stroke, especially intracerebral hemorrhage (ICH), in several studies. Since there are no evident treatments for hemorrhagic stroke, potential therapeutic strategies for lowering the risk of hemorrhagic stroke are needed. Objective: This study aimed to determine the association between statin use and the risk of primary hemorrhagic stroke in patients with hyperlipidemia in Korea. Methods: We conducted population–based, retrospective cohort study using Korean National Health Insurance Service–National Sample Cohort database (2002–2015). Patients aged 40–85 years without a history of hemorrhagic stroke were identified after being diagnosed with hyperlipidemia. Statin users were matched with non–users using propensity score method at a 1:1 ratio. The primary outcome was occurrence of hemorrhagic stroke, including ICH and subarachnoid hemorrhage (SAH). Secondary outcomes were all–cause and major adverse cardio–cerebrovascular (MACCE) related mortality. Subgroup analyses were performed based on hemorrhagic stroke–related risk factors. The Cox proportional hazard model was applied to assess the relation between statins and hemorrhagic stroke. Results: Among a total of 313,368 hyperlipidemia patients, statin users were compared with non–users by using propensity score matching in a 1:1 ratio (21,797 in each group). During a mean follow–up period of 6.4 years, ICH occurred in 456 (1.05%) and SAH occurred in 173 (0.40%) of the 43,594 patients. Statin use was significantly associated with a decreased ICH risk (adjusted hazard ratio [aHR] 0.78, 95% confidence interval [95% CI] 0.65–0.94). However, statin use was not related to SAH incidence (aHR 0.76, 95% CI 0.56–1.03). Compared to non–users, statin users showed significantly lower all–cause mortality (aHR 0.61, 95% CI 0.57–0.64) and MACCE–related mortality (aHR 0.75, 95% CI 0.65–0.85). Conclusions: Compared with non–users, statin users had lower risks of the primary ICH and mortality in Korean patients with hyperlipidemia. No significant differences in SAH incidence were noted between two groups. We suggested that the pleiotropic effects of statins may be related to lower risk of ICH. Our findings would contribute to a better understanding of statins–related hemorrhagic stroke, reflecting real–world setting. Further large–scale clinical studies are needed to clarify the impact of statins’ properties, such as lipid–lowering and pleiotropic effects, on the incidence of hemorrhagic stroke in Asian population. PART 2: Evaluation of Statin and Prevention of Dementia in the Elderly Patients with Ischemic Heart Diseases Background: Dementia, which is a multifactorial neurodegenerative disorder, is one of the leading causes of increased healthcare burdens and disability with lowering the individuals’ quality of life. Previous case reports identified the risk of statin–related adverse cognitive impairment events. However, following studies have disputed these findings, leading to a controversy on dementia risk related to statin use; numerous studies have found that statins reduced dementia. Since there are no evident treatments for dementia, management for several risk factors, including aging, hyperlipidemia, ischemic heart disease (IHD), of dementia may be one of the potential therapeutic strategies for dementia risk reduction. However, there are few studies about the impact of statins on dementia incidence in IHD population. Objective This study aimed to determine the association between statins and dementia incidence in elderly patients with IHD in Korea. Methods: We performed a nationwide retrospective cohort study using the Korean Health Insurance Review and Assessment service database (2007–2015). Statin users and non–users were selected by random sampling with stratified sex and age. They were subsequently matched by propensity score method. The primary outcome was dementia incidence by estimating HRs (95% CIs). Subgroup and stratification analyses were further conducted to assess dementia risk among diverse study sub–populations. Results: Among the 264,036 eligible patients aged over 65 years with IHD, a total of 71,587 statin users and 71,587 matched non–users were identified. Statin users were associated with a lowering risk of dementia compared with non–users (aHR 0.95, 95% CI 0.92–0.97). Among seven commonly prescribed statins, rosuvastatin was associated with the greatest preventive effect on dementia incidence, with an aHR of 0.82 (95% CI 0.78–0.87). Conclusions: Our study demonstrated that statin therapy was associated with dementia risk reduction in Korean patients with IHD. The beneficial effects of statins on dementia were varied according to statin types. We recommended that the benefits of pleiotropic properties of statins may be associated with lowering risks of dementia. We believe that our findings would contribute to a better understanding of the statins and dementia association by analyzing real–world data. Larger studies are further warranted to clarify the pleiotropic impacts of statins on preventing dementia. The appropriate statin therapy may provide a relatively inexpensive way to reduce the burden of dementia.
more목차
PART 1. Evaluation of Statin related Risk of Hemorrhagic Stroke in Patients with Hyperlipidemia 1
Chapter I. Introduction 2
I–1. Prevalence, types, and significance of hemorrhagic stroke 2
I–2. Hyperlipidemia and statin therapy 4
I–3. Controversy of statin associated with hemorrhagic stroke 7
I–4. Rationale and necessity of the study 9
I–5. Objectives 11
Chapter II. Methods 12
II–1. Data source 12
II–2. Study design 13
II–3. Statistical analysis 20
II–4. Ethical approval 24
Chapter III. Results 25
III–1. Selection of study subjects 25
III–2. Characteristics of study subjects 27
III–3. Study Outcomes 35
III–4. Subgroup Analyses 42
Chapter IV. Discussion 52
IV–1. Summary of findings 52
IV–2. Comparison with other studies 53
IV–3. Interpretation of subgroup analyses for ICH risk 58
IV–4. Interpretation of subgroup analyses for SAH risk 63
IV–5. Possible explanations for lower ICH risk of statin 65
IV–6. Possible explanations for the association between statin and SAH 68
IV–7. Clinical implication of statin on hemorrhagic stroke 70
IV–8. Strengths and limitations 72
Chapter V. Conclusion 74
PART 2. Evaluation of Statin and Prevention of Dementia in the Elderly Patients with Ischemic Heart Diseases 75
Chapter I. Introduction 76
I–1. Prevalence and significance of dementia 76
I–2. IHD as an independent risk factor of dementia 78
I–3. IHD and statin therapy 79
I–4. Controversy of statin associated with cognitive impairment 80
I–5. Rationale and necessity of the study 81
I–6. Objectives 83
Chapter II. Methods 84
II–1. Data source 84
II–2. Study design 85
II–3. Statistical analysis 90
II–4. Ethical approval 94
Chapter III. Results 95
III–1. Selection of study subjects 95
III–2. Characteristics of study subjects 97
III–3. Study outcomes 101
III–4. Subgroup analyses according to baseline characteristics 104
III–5. Stratification analyses according to statin types 113
Chapter IV. Discussion 119
IV–1. Summary of findings 119
IV–2. Comparison with other studies 120
IV–3. Interpretation of subgroup analyses 124
IV–4. Interpretation of stratified analyses 129
IV–5. Possible explanations for lower dementia risk of statin 132
IV–6. Clinical implication of statin regarding dementia 136
IV–7. Strengths and limitations 138
Chapter V. Conclusion 140
References 141
