당뇨병 치료를 위한 C-글리코시드 계열의 프로드럭 합성과 특성 연구
Synthesis and Characterization of C-glycoside Prodrugs for the Treatment of Diabetes
- 주제(키워드) Prodrug , dapagliflozin , SGLT-2 inhibitor , thermal stability , diabetes
- 발행기관 아주대학교
- 지도교수 윤성화
- 발행년도 2020
- 학위수여년월 2020. 8
- 학위명 박사
- 학과 및 전공 일반대학원 분자과학기술학과
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/ajou/000000030164
- 본문언어 한국어
- 저작권 아주대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.
초록/요약
당뇨병 치료제로 개발된 SGLT-2 저해제인 다파글리플로진 (dapagliflozin)은 낮은 융점과 높은 흡습성의 물리적 특성이 있어서, 원료 의약품으로 사용하기 힘들기 때문에 다파글리플로진 프로판디올 수화물(DPD)로 개발되었는데 DPD 역시 실온보다 약간 높은 온도에서 불안정해고 흡습하는 특성이 있어서, 이를 개선하기 위한 연구가 필요하다. 본 연구에서는 이런 다파글리플로진과 DPD의 물리적 특성을 개선하기 위해서 프로드럭 방법과 용매화물 방법의 두 가지 방법으로 연구를 진행하였고, 그 결과 안정하고 비흡습성인 형태의 다파글리플로진을 개발하였다.
more목차
I. 서론 1
1. 당뇨병과 SGLT-2 저해제 1
2. 다파글리플로진의 문제점과 개발과정 4
3. 원료 의약품의 물리적 특성을 개선시키는 방법 6
4. 연구목적 10
Ⅱ. 실험 방법 13
1. 시약 및 기기 13
2. 화합물 합성 13
3. 가속 안정성 평가 36
4. 용해도 평가 37
5. 결정다형 검색 37
6. 약동력학 평가 38
7. in vitro 전환 평가 40
8. 단회 내당력 약효 평가 41
Ⅲ. 결과 및 고찰 42
1. 다파글리플로진 프로드럭 합성 연구 42
1.1 화합물 4의 합성 42
1.2 화합물 7의 합성 44
1.3 다양한 유도체의 합성 45
2. 약동력학 (pharmacokinetics, PK) 평가 및 in vitro 전환 평가 47
2.1 개 (dog)에서의 PK 평가 47
2.2 랫드 (rat)에서의 PK 평가 48
2.3 In vitro 전환 (conversion) 평가 50
2.4 약동력학 평가 및 in vitro 전환 평가 결과 해석 50
3. 물리적 특성 연구 54
4. 내당력 약효 평가 (OGTT) 58
5. 유도체 8i의 합성 공정 개선 연구 61
5.1 출발물질로부터 화합물 4를 합성하는 단계의 공정 개선 연구 61
5.2 화합물 4로부터 유도체 8i를 합성하는 단계의 공정 개선 연구 63
6. 결정다형 연구 71
6.1 유도체 8i의 PXRD 71
6.2 유도체 8i의 DSC 72
6.3 유도체 8i의 TGA 73
6.4 유도체 8i의 용해도 평가 74
6.5 결정다형 검색 연구 75
7. 다파글리플로진 용매화물 연구 77
7.1 다파글리플로진의 용해도 평가 78
7.2 결정다형 검색 연구 78
7.3 새로운 다파글리플로진 용매화물의 물리적 특성 평가 82
7.4 다파글리플로진 1,2-헥산디올 용매화물의 안정성 평가 88
Ⅳ. 결론 90
V. 참고문헌 92
