말초조직 특이적 CB1R 저해제에 의한 비만 유도 생쥐 지방조직 내 염증반응 개선효과
Peripheral Cannabinoid 1 receptor antagonist ameliorates adipose tissue inflammation via reducing NLRP3 inflammasome activity in mouse models of obesity
- 주제(키워드) CB1R , inflammation , antagonist
- 발행기관 아주대학교
- 지도교수 김욱
- 발행년도 2018
- 학위수여년월 2018. 2
- 학위명 석사
- 학과 및 전공 일반대학원 분자과학기술학과
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/ajou/000000026854
- 본문언어 영어
- 저작권 아주대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.
초록/요약
Obesity is closely associated with chronic adipose tissue inflammation via NLRP3 inflammasome activation. Recent studies have shown that cannabinoid 1 receptors (CB1Rs) are implicated in islet inflammasome, leading to β-cell loss and failure in a rodent model of type 2 diabetes (T2D). However, their direct effects in adipose tissue inflammation has not yet been evaluated. Here I report that blockade of peripheral CB1Rs suppresses adipose tissue inflammation, leading to improved insulin sensitivity and glycemic control. For these studies, I used AJ5018, which was synthesized by modifying the structure of its brain-penetrant parent compound, rimonabant. AJ5018 had a higher degree of selectivity for CB1R over CB2R and displayed the reduced brain penetrance of AJ5018 compared with rimonabant, as reflected by the lower brain/plasma concentration ratio and an attenuation of centrally mediated neurobehavioral effects. In diet-induced obese (DIO) mice, blockade of peripheral CB1Rs using AJ5018 caused reduction of body weight, food intake, and fat mass, improvements in glucose intolerance, insulin resistance, and hormonal/metabolic abnormalities, and suppression of adipose tissue inflammation via reversing NLRP3 inflammasome activity. These results suggest that peripheral CB1R blockade improves obesity-induced insulin resistance by suppressing adipose tissue inflammation via the NLRP3inflammasome.
more초록/요약
비만은 NLRP3 inflammasome 활성화를 통한 만성 지방 조직 염증과 밀접한 관련이 있다. 최근 연구에 따르면 카나비노이드 1 수용체 (CB1Rs)는 랑게르한스 섬에서의 염증반응과 연관이 있고 이는 2형 당뇨병 모델의 설치류에서 베타세포의 사멸과 기능저하를 일으킨다고 밝혀졌다. 하지만 지방 조직 염증에 대한 직접적인 효과는 아직 밝혀지지 않았다. 따라서 이 논문에서는 말초조직 내 CB1R 차단은 지방 세포 염증반응을 저하시키고 인슐린 민감성을 개선 시킨다고 밝히고 있다. 이 연구에서는 뇌혈관 장벽을 통과하는 모약물인 리모나반트의 구조를 변형시킨 AJ5018을 사용하였다. AJ5018은 리모나반트에 비하여 뇌혈관장벽 통과율이 현저하게 낮았고 뇌에서 CB1R이 차단될시 일어나는 부작용도 줄였다. 비만 유도 생쥐를 이용한 실험에서 AJ5018에 의한 말초조직내 CB1R 차단은 몸무게, 식이량 그리고 지방량를 감소시키고 인슐린 저항성과 대사이상을 개선시켰다. 추가로 NLRP3 inflammasome 활성을 낮춤으로써 지방 조직내 염증을 저하시킴을 확인 할수 있었다. 이러한 결과들은 말초조직내 CB1R 차단으로 NLRP3를 통하여 일어나는 지방조직 염증을 억제함으로써 비만에 의해 유도된 인슐린 저항성을 개선시킬수 있음을 보여준다.
more목차
Ⅰ. INTRODUCTION
Ⅱ. MATERIALS and METHODS
1. Materials
2. Synthesis of AJ5018
3. Mice
4. Tango™ CNR1-bla U2OS cell-based and cAMP Hunter™ CNR2 CHO-K1 GPCR assays
5. Tissue levels of Antagonist
6.Hypothermia
7. Elevated plus-mase
8. Experimental protocol
9. Body composition
10. Analysis of blood parameters
11. Glucose tolerance and insulin resistance tests
12. Indirect calorimetry
13. Histological analysis
14. Quantitative real-time PCR analysis
15. Immunoblotting analysis
16. Statistical analysis
Ⅲ. RESULTS
1. CB1R antagonist structure and pharmacological characterization
2. AJ5018 protects against diet-induced obesity and improves metabolic profiles
3. Peripheral CB1R blockade reduces macrophage infiltration and proinflammatory response in the eWAT of DIO mice
4. Peripheral CB1R blockade reverses NLRP3 inflammasome activity in the eWAT of DIO
Ⅳ. DISCUSSION
Ⅴ. REFERENCE
Ⅵ. ABSTRACT IN KOREAN (국문초록)
