미세아교세포 억제제로서 N-치환된 페닐프로필 아민 유사체 합성, 분석 및 약리효과 연구
Synthesis, analysis and biological evaluation of N-substituted phenylpropylamine derivatives as a microglia deactivator
- 주제(키워드) neurodegenerative , PD , 신경세포 퇴화 , 흑색질 , 환경적 요인
- 주제(KDC) 570
- 주제(DDC) 660
- 발행기관 아주대학교 일반대학원
- 지도교수 윤성화
- 발행년도 2007
- 학위수여년월 2007. 2
- 학위명 석사
- 학과 및 전공 일반대학원 분자과학기술학과
- 본문언어 한국어
초록/요약
PD는 전세계적으로 발견되고 있지만 치료가 어려운 neurodegenerative 질병으로 중뇌의 흑색질 부분에 도파민을 생성하는 뉴런의 파괴로 인해 생긴다. 2, 6 PD의 원인은 유전자의 이상이나 환경적인 요인뿐 아니라 뇌에 존재하는 면역세포인 미세아교세포의 활성화와 관련되어 있다는 것이 최근 밝혀지고 있다. 21 현재 사용되는 PD의 치료 약물은 도파민의 부족에 초점이 맞추어 져 개발되어 있으며 levodopa, COMT inhibitor, MAO inhibitor, dopamine agonist가 여기에 속한다. 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 하지만 이 약물들은 사용기간이 짧고, PD의 진전을 효과적으로 막지 못하는 단점이 있어24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 최근에는 PD에서 확인되는 미토콘드리아의 기능장애, 흥분성 신경 독성 (exitotoxicity), 자유 라디칼 (free radical) 손상, 염증 등과 같은 생화학적 비정상성에 주목하여 새로운 약물의 개발에 진행되고 있다. 23 본 연구는 뇌의 염증에 관여하여 뇌신경세포를 보호하는 약물을 개발하는 과제의 하나로써, 현재 널리 처방되고 있는 항우울제 중의 하나인 fluoxetine이 미세아교세포를 활성화를 억제시킨다는 것을 밝힌 본 연구팀의 공동 연구팀 결과로부터, fluoxetine의 중요한 metabolite인 norfluoxetine의 미세아교세포 활성화 억제를 확인하고자 하였다. 본 연구는 3가지 형태의 norfluoxetine 입체이성질체를 ((RS), (R), (S) 형태) 합성하였으며, 약리실험 결과 10 μM 농도에서 (S)-norfluoxetine이 (R) norfluoxetine에 비해 NO의 농도가 감소하는 효과가 1.1 배 높은 것을 확인하였다.
more초록/요약
Parkinson’s disease (PD), a neurodegenerative disease that is both common and incurable2, reveals a loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra.6 The etiology of sporadic PD is still not fully understood, but several potential contributing factors, including genetic aberrations or environmental factors, affects this disease.13 Recently, there were the increasing evidence has linked with chronic inflammation by microglia activation to Parkinson’s disease.21 Although currently available dopamine agonists, COMT inhibitors, and MAO-B inhibitor are focused on dopamine deficiency for treatment of Parkinson’s disease,24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 ,31 these drugs are ever shortening duration of response, and can not stop the progression of Parkinson’s disease.24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 ,31 Recently, based on the biochemical abnormality identified in Parkinson’s disease such as dysfunction of mitochondria, exitotoxicity, free radical damage, and inflammation, novel drugs have been investigated for targeting to the biochemical abnormality.23 The purpose of the present study was to develop novel drugs focused on inflammation of brain. Based on our co-work team found that fluoxetine, widely prescribed the antidepressant drug, inhibits microglia activation, we investigated the biological activity of norfluoxetine which is main metabolite of fluoxetine. After we synthesized three streochemical isomers of fluoxetine ((RS) isomer, (R) isomer and (S) isomer), we found that (S) norfluoxetine in 10 μM was slightly more potent than (R) norfluoxetine for decreasing levels of NO.
more목차
Part Ⅰ. Synthesis and biological evaluation of N-substituted phenylpropylamine derivatives as a microglia deactivator = 1
국문 요약 = 2
Ⅰ. 서론(Introduction) = 3
1. PD의 특징 = 3
2. PD의 원인 = 4
3. Microglia = 7
4. PD의 치료 약물 = 10
Ⅱ. 신약 도안(Drug design) = 13
Ⅲ. 결과 및 토의(Results and Discussion) = 15
1. Chemistry = 15
2. Biological evaluation = 18
Ⅳ. 실험 방법 = 20
1. Chemistry = 20
2. Biological evaluation = 27
Ⅴ. 결론 = 28
Ⅵ. 참고 문헌 = 29
Abstract = 35
Appendix = 36
Part Ⅱ. An effective HPLC-MS (HighPerformance Liquid Chromatographic-Mass Spectrometer) assay for Monoamine neurotransmitters = 58
국문 요약 = 59
Ⅰ. 서론 = 60
1. Dopamine = 61
2. Serotonin = 62
3. Derivatization method for neurotransmitter = 64
Ⅱ. Experimental = 66
Ⅲ. 결과 및 토의 = 70
Ⅳ. 결론 = 75
Ⅴ. 참고 문헌 = 76
Abstract = 78
