다제 병합요법이 시행된 전이성 대장암 환자에서 XRCC1 유전자 및 MTHFR 유전자 변이와 약물반응과의 관계
Which Gene is a Dominant Predictor of Response during FOLFOX Chemotherapy for the Treatment of Metastatic Colorectal Cancer, MTHFR or XRCC1 Gene?
- 주제(키워드) 대장암 , 유전자변이 , 예후인자 , X-ray cross-complementing1 유전자 , Methylenetetrahydrofolate reductase 유전자
- 발행기관 아주대학교
- 지도교수 서광욱
- 발행년도 2006
- 학위수여년월 2006. 2
- 학위명 박사
- 학과 및 전공 일반대학원 의학과
- 본문언어 한국어
초록/요약
현재 시행되고 있는 항암화학요법은 특정 암을 하나의 범주로 묶어 이에 해당되는 모든 환자들에게 획일적인 약제들을 투여하는 것이다. 3기 대장암 환자들에 있어서도 근치적 수술 후 재발을 줄이기 위한 목적으로 투여되는 보조화학요법의 경우 5-FU와 leucovorin의 병용요법을 획일적으로 투여함으로서 유의한 생존율의 향상을 가져오는 것이 사실이지만 아직도 상당수의 환자들은 항암화학요법에도 불구하고 궁극적으로 국소 재발이나 원격전이를 경험하게 된다. 재발에 미치는 요인이 항암제의 투여방법이나 약제의 선택만으로 결정되는 것이 아니고 많은 변수들이 있는 것이 사실이지만 항암화학요법의 효과를 극대화할 필요성은 이미 오래 전부터 제시되어온 사항이다. 따라서 향후 항암화학요법의 방향은 환자 개개인의 특성에 맞춰 약제를 개별화하는 ‘맞춤치료(tailored therapy)'로 전환될 전망이다. 본 연구는 수술적 치료가 불가능했던 전이성 대장암 환자들에 대해 5-FU 대사에 관여하는 대표적인 효소인 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR)의 유전자와 DNA 교정에 관여함으로서 oxaliplatin의 작용에 영향을 주는 단백질로서 x-ray cross-complementing1 (XRCC1) 단백질의 유전자 다형성을 분석하였다. 또한 이들과 치료성적간의 상관관계를 분석함으로서 항암화학요법의 성적을 좌우하는 여러 가지 요인들 중 특히 환자 개개인의 요인의 중요성을 확인하였다. 2002년 1월부터 2003년 12월까지 아주대학교병원 외과에서 절제 불가한 전이성 대장암으로 진단받고 oxaliplatin, 5-FU, leucovorin (FOLFOX)의 3제 요법으로 전신 항암화학요법을 시행한 54예를 대상으로 원발암 조직 표본에서의 MTHFR 유전자와 XRCC1 유전자의 다형성을 fluorescence-based direct sequencing 방법으로 분석하였다. MTHFR 유전자 및 XRCC1 유전자의 다형성 종류와 항암화학요법에 대한 반응정도 그리고 생존율간의 상관관계를 측정하였다. 치료 반응정도에 따라 반응군과 비반응군으로 구분하였을 때 MTHFR 유전자의 경우 반응군 32예 중 12예(37.5%)가 Ala/Ala 형이었으며, 17예(53.1%)가 Ala/Val형, 그리고 3예(9.4%)가 Val/Val형으로, 변이가 있던 군에서 반응율이 높았으나 변수간의 상관관계를 분석하였을 때 통계학적인 의의는 관찰되지 않았다(P=0.234). XRCC1 유전자와 항암화학요법 반응간의 관계를 측정하였을 때, 반응군 33예 중 23예(69.7%)가 Arg/Arg의 정상 유전자를, 9예(27.3%)에서 Arg/Gln 이형접합성 변이를, 그리고 1예(3.0%)에서 Gln/Gln 동형접합성 변이소견을 관찰하여 Arg/Arg군에서 반응률이 높았으며, 변수간의 상관관계 분석에서도 XRCC1 유전자의 변이와 반응 여부 간에는 유의한 상관관계가 있음을 관찰할 수 있었다(P=0.038). 전체생존율을 비교하였을 때 MTHFR 유전자의 변이 여부는 생존율에 미치지 않았으나(P=0.418) XRCC1 유전자의 변이 여부는 유의한 생존율 예측인자로 분석되었다(P=0.022). 수술적 치료가 불가능했던 전이성 대장암 환자들에 대해 5-FU와 leucovorin 그리고 oxaliplatin 등의 다제 항암화학요법을 시행하는 동안 관찰된 약제 반응 정도와 궁극적으로 환자들의 생존율의 차이가 환자 개개인이 가지고 있었던 두 가지 약물 중 oxaliplatin의 작용에 관여하는 XRCC1 유전자의 다형성에 유의한 상관관계가 있음을 확인 할 수 있었다. 따라서 향후 전향적으로 5-FU 및 oxaliplatin 등의 다제 항암화학요법에 관여하는 유전자들의 변이 여부를 분석하여 최적의 항암화학요법 제재를 선택할 수 있는 방법을 모색할 수 있을 것으로 생각된다.
more목차
국문요약 ------------------------------------------- i
차례 ----------------------------------------------- iv
그림 차례 ------------------------------------------- v
표 차례---------------------------------------------- vi
I. 서론 ------------------------------------------ 1
II. 연구대상 및 방법------------------------------ 4
A. 연구대상 -------------------------------- 4
B. 항암화학요법 방법 및 치료효과의 판정 ----- 4
C. 유전자 다형성 분석 ----------------------- 6
1. DNA preparation and amplification
MTHFR and XRCC1------------------- 6
2. Nucleotide sequencing---------------- 7
3. Fluorescence-based direct sequencing.-7
D. 통계학적 분석 --------------------------- 11
III. 결과 ----------------------------------------- 12
A. 대상 환자의 특성--------------------------12
B. 유전자 변이 양상------------------------- 14
C. 항암화학요법에 대한 반응정도------------- 17
D. 유전자 변이양상과 항암화학요법 반응 정도간의
상관관계--------------------------------- 18
IV. 고찰 ---------------------------------------- 22
V. 결론 ---------------------------------------- 28
참고문헌 -------------------------------------------- 29
ABSTRACT------------------------------------------ 34
