KAERS DB를 이용한 telmisartan/rosuvastatin 복합제의 약물이상반응과 실마리정보 분석 : KAERS DB를 이용한 telmisartan/rosuvastatin 복합제의 약물이상반응과 실마리정보 분석
The Analysis of adverse drug reaction and signal of telmisartan/rosuvastatin combination using KAERS DB
- 주제(키워드) 의약품부작용보고원시자료(KAERS DB , Korea Adverse Event Reporting System Database) , Signal (실마리 정보) , telmisartan , rosuvastatin , 데이터 마이닝 (data mining)
- 주제(DDC) 651.1
- 발행기관 아주대학교 일반대학원
- 지도교수 이숙향
- 발행년도 2024
- 학위수여년월 2024. 2
- 학위명 석사
- 학과 및 전공 일반대학원 바이오헬스규제과학과
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/ajou/000000033622
- 본문언어 한국어
- 저작권 아주대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.
초록/요약
ARB (Angiotension Ⅱ Receptor Blocker) 제제 중 심혈관 보호효과 적응증을 유일하게 획 득한 telmisartan 과 HMG-CoA 환원효소 억제제 중 효능이 가장 큰 rosuvastatin 의 복합제 가 국내에서 개발되고 허가되어 2015 년부터 발매되고 있다. Telmisartan/rosuvastatin 은 사 용량이 많아지고 수집되는 이상사례 빈도가 증가하고 있지만 실제 투약된 인구 집단을 기반으로 한 의미 있는 약물이상반응과 실마리 정보를 분석한 연구는 존재하지 않았다. 이번 연구에서는 2015 년 부터 2021 년 까지 한국의약품안전관리원에서 수집된 KAERS DB 를 사용하였으며 비교약물 telmisartan, rosuvastatin 대비 시험약물 telmisartan/rosuvastatin 의 약물이상반응 보고 현황 및 실마리 정보를 분석하고 비교하여 약물역학연구의 기초자료를 제공하고자 하였다. Telmisartan, rosuvastatin 과 telmisartan/rosuvastatin 의 약물이상반응에 대해 기술통계분석 을 수행하여 특성을 비교하였고 데이터마이닝을 수행하여 실마리정보를 도출하고 분석 하였다. KAERS DB 중 각종 정보 결측을 제거하고 약물 의심 및 인과 가능성 있다고 선정한 약물이상반응으로 telmisartan 1,665 건, rosuvastatin 6,096 건, telmisartan/rosuvastatin 635 건을 분석 대상으로 하였다. Telmisartan의 약물이상반응에서 큰 빈도를 보이는 것은 어지러움(dizziness) 21.21%. 두 통(headache) 11.50%, 소화불량(dyspepsia) 9.99%. 말초부종(oedema peripheral) 5.09%, 가려움 증(pruritus) 4.90% 순이었다. Rosuvastatin 의 약물이상반응으로 큰 빈도를 보이는 것은 근 육통(myalgia) 21.23%, 어지러움(dizziness) 10.58%, 소화불량(dyspepsia) 9.23%, 두통 (headache) 9.13%, 변비(constipation) 5.25% 순으로 보고되었다. Telmisartan/rosuvastatin 에서 큰 빈도를 보이는 것은 어지러움(dizziness) 21.04%, 두통(headache) 13.61% 소화불량 (dyspepsia) 8.42%, 근육통(myalgia) 7.92%, 가려움증(pruritus) 5.20% 순이었다. Telmisartan/rosuvastatin의 약물이상반응 빈도 기준 상위 20개를 분석해 볼 때 18위, 20 위인 저혈당증(hypoglycemia), 얼굴부종(face oedema)을 제외하면 모두 복합제 구성성분인 telmisartan과 rosuvastatin의 상위 20개 빈도 약물이상반응과 중복됨을 확인할 수 있었다. 이는 telmisartan/rosuvastatin 복합제의 두 구성성분 간 약물상호작용이 없었다는 사실과 도 부합하였다. 보고된 약물이상반응 중 중대한 약물이상반응을 분석하였다. FDA label 중 ‘‘warning and precaution”에 근거하여 비교한 결과 telmisartan, rosuvastatin 의 중대한 보고는 FDA label 과 매우 일치함을 확인하였다. Telmisartan/rosuvastatin 의 중대한 약물이상반응 보고에서는 각 구성약물인 telmisartan 과 rosuvastatin 의 이미 알려진 중대한 약물이상반응인 급성신부전(renal failure acute) 18.75%, 크레아티닌인산활성효소증가(creatinine phosphokinase increased) 12.5%, 고칼륨혈증 (hyperkalaemia) 12.5%이 고 빈도로 보고되었고 신기능 이상(renal function abnormal)도 보 고되었다. 데이터 마이닝을 통해 실마리 정보를 도출하였다. 비교약물인 telmisartan 중 어지러움(dizziness), 고칼륨혈증(hyperkalemia), 질소혈증 (azotemia), 저나트륨혈증(hyponatremia), 부정맥(arrhythmia), 혼미(stupor)가 실마리 정보였 으며 모두 FDA 및 국내 의약품 label 에서 확인되었다. 이 중 고칼륨혈증(hyperkalemia) 는 ARB (Angiotension Ⅱ Receptor Blocker) 계열의 고혈압 치료제에서 잘 알려진 약물이상 반응이며 이 번 보고에서도 높은 빈도(27 례, PRR 4.08)로 나타나 ARB 계열인 telmisartan 의 특징적인 약물이상반응임을 확인할 수 있었다. 비교약물인 rosuvastatin 에서는 근육통(myalgia), 간효소증가(hepatic enzymes increased), 크레아티닌인산효소활성증가(creatinine phosphokinase increased), 횡문근융해(rhabdomyolysis) 이 실마리 정보였으며 모두 FDA 및 국내 의약품 label 에서 확인되었다. 특히 rosuvastatin 의 약물이상반응으로 잘 알려진 근육통(myalgia), 간효소증가(hepatic enzymes increased), 횡문근융해(rhabdomyolysis)의 PRR 은 4.88~5.99 로 매우 높은 수치를 나타내어 이 약물의 특징적인 약물이상반응임을 확인할 수 있었다. 기존 연구에서 statin 약물의 가장 흔한 부작용인 크레아티닌인산효소(creatinine phosphokinase) 상승을 동반한 근육염 중 가장 심한 형태를 횡문근융해(rhabdomyolysis)로 이야기 하며 통상 10 배 이상 크레 아티닌인산효소(creatinine phosphokinase) 상승을 동반한 경우를 지칭하였다. 이번 연구에 서도 크레아티닌인산효소활성증가(creatinine phosphokinase increased), 근육통(myalgia), 횡 문근융해(rhabdomyolysis)가 높은 PRR 수치(19.08, 4.88 5.59)의 실마리 정보로 도출되고 있어 실제로도 이러한 약물이상반응은 연계되어 보고됨을 확인할 수 있었다. Telmisartan/rosuvastatin 에서는 총 18 개의 실마리정보가 확인되었다. 이 품목은 아직 미국 및 유럽, 일본 등 주요 국가에서 허가되지 않았으므로 국내 제품 label 을 기준으 로 검토한 바, 18 개 중 16 개는 국내 제품 label 에서 확인가능한 이상반응이었다. 국내 제품 label 에서 확인되지 않은 실마리 정보는 약물처방오류(drug prescribing error), 잇몸과 다형성(gum hyperplasia) 이었다. 약물처방오류(drug prescribing error)는 추가로 확인이 어려운 사항이였다. 잇몸과다형성 (gum hyperplasia)은 페니토인, 사이클로스포린 및 고혈압 치료 약물 중 calcium channel blocker (nifedipine, nitrendipine, felodipine, amlodipine, nisoldipine, verapamil, and diltiazem)에서 드물게 나타나는 약물이상반응으로 알려져 있다. 따라서 동일 고혈압 치료 약물인 ARB 계열 telmisartan 에서도 잇몸과다형성(gum hyperplasia)이 일어날 수 있는지 또는 시험약 물인 telmisartan/rosuvastatin 과 병용하는 다른 약물에 의한 영향인지 등에 대해 추가로 연구해 볼 필요가 있다. 다만, KAERS DB 에 보고된 부작용정보는 의약품과 인과관계에 대한 확정 없이 보고 된 한계점이 있는 바, 이 연구에서 도출된 실마리 정보에 대해 보다 심층적인 약물역학 연구를 통해 인과관계를 명확하게 파악하고 label 에 반영하는 것을 검토할 필요가 있다. 주제어: 의약품부작용보고원시자료(KAERS DB; Korea Adverse Event Reporting System Database), Signal (실마리 정보), telmisartan, rosuvastatin, 데이터 마이닝 (data mining)
more목차
제 1 장 서론 1
제 1 절 연구 배경 1
제 2 절 연구 목적 5
제 2 장 선행 문헌 고찰 6
제 1 절 국내 연구 6
제 2 절 해외 연구 7
제 3 장 연구 방법 8
제 1 절 연구 자료의 수집 및 대상 8
제 2 절 이상사례 보고 현황 및 특성 비교 10
제 3 절 약물이상반응 조합 분석 10
제 4 절 데이터 마이닝을 통한 실마리 정보 도출 11
제 4 장 연구 결과 13
제 1 절 연구대상 선정 13
제 2 절 연도별 이상사례 보고 현황 15
제 3 절 이상사례 보고 특성 분석 17
제 4 절 약물이상반응 조합 분석 20
제 5 절 데이터 마이닝을 통한 실마리 정보 도출 29
제 5 장 고찰 및 결론 33
참고문헌 39
Abstract 42
