Development of innovative soft capsule containing oil repellent tablet for patient-centered dual therapy of hyperlipidemia
- 주제(키워드) 약제학
- 주제(DDC) 615.1
- 발행기관 아주대학교
- 지도교수 이범진
- 발행년도 2022
- 학위수여년월 2022. 8
- 학위명 박사
- 학과 및 전공 일반대학원 약학과
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/ajou/000000032204
- 본문언어 영어
- 저작권 아주대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.
초록/요약
본 연구의 목적은 환자 중심의 접근법을 통해 설계된 아토르바스타틴 (ATV)과 오메가 -3의 고정 용량-복합제 (FDC) 약물 제품을 개발하는 것입니다. 최근 오메가-3-에틸 에스테르(오메가-3)와 HMG-CoA 환원효소 억제제 (스타틴계 약물)의 병용 투여는 고지혈증 치료를 위하여 권장되고 있습니다. 오메가-3를 복용하는 환자의 40%가 스타틴 계열의 약물을 병용투여 중이고 스타틴 계열의 약물 중 아토르바스타틴의 병용비율이 가장 높기 때문에 질병, 악화, 입원 및 건강 관리 비용을 효과적으로 관리하기 위해 고정용량복합제의 연구를 시작하였습니다. 일반적인 FDC의 경우 2개이상의 정제를 한 개의 정제로 만드는데 비해 오메가-3와 아토르바스타틴의 FDC의 경우 아토르바스타틴 정제를 오메가-3 연질캡슐에 봉입하는 제형으로 설계가 되었습니다. 때문에 아토르바스타틴 정제가 오메가-3 연질캡슐안에서 붕해되지 않고 유지될 수 있는 제형연구를 하였습니다. 오메가-3에 녹지 않는 정제를 만들기 위해서 2번의 방유코팅을 통해 원하는 최적의 정제를 제조하였습니다. 방유코팅을 하기 위해 여러가지 코팅기제에 대한 연구를 진행한 결과 1차 코팅기제로는 OYC-7000A를 이용하여 1차 코팅을 하고 PVA와 PEG6000을 통해 2차 코팅을 하였을 때가 한가지로만 코팅 하였을 때보다 보다 높은 방유성을 나타냄을 경도시험과 붕해시험을 통해 확인하였습니다. ATV 및 오메가-3를 함유한 혁신적인 Combigel FDC는 40 ± 2 °C/75 ± 5% 상대 습도(RH)의 가속 조건에서 6개월 동안 안정하고 25 ± 2 °C/60 ± 5% RH의 장기 보관 조건 하에서 24개월 동안 안정한 것으로 나타났습니다. 이러한 FDC 제제가 고지혈증 치료를 위한 환자 순응도를 효과적으로 개선할 수 있는지 확인하기 위해 임상 시험을 시행하였습니다. 임상 연구는 Combigel FDC 제제의 약동학 및 안전성을 평가하고 건강한 남성 자원 봉사자에게 ATV 및 오메가 -3 참조 약물 제품을 공동 투여하는 것으로 임상시험은 무작위, 개방, 단일 용량 및 2x2 크로스 오버로 설계되었으며, 시험결과 Combigel FDC의 투여는 각각의 기준 약물 생성물과 비교하여 약동학 프로파일에서 유의한 차이를 나타내지 않았으며, VLDL 수준의 감소에 관한 상승 효과를 보였습니다. ATV의 Cmax, AUCt 및 DHA와 같은 약동학은 두 처리군 간에 동등하였지만, EPA의 90% 신뢰구간은 0.8~1.25의 범위를 약간 벗어나는 것을 확인할 수 있었고, 이는 환자 한명의 이상치 때문이며 이상치를 제거하고 재분석시 약동학적으로 동등함을 확인하였습니다. 결과적으로, Combigel FDC의 설계 접근법은 API의 서로 다른 물리 화학적 특성 간의 조합 가능성 획득 및 시너지 효과를 기대하는 제형 전략의 새로운 패러다임을 제시 할 수 있는 연구입니다.
more초록/요약
Multiple administration of an omega-3-ethyl ester (Omega-3) and HMG-CoA reductase has been recently suggested as the recommended regimen for treating hyperlipidemia. This regimen can effectively manage the disease, the exacerbations, hospitalization, and health care costs. This work aimed to develop the fixed-dose combination (FDC) drug product of atorvastatin (ATV) and Omega-3, designed through the patient-centered approach. The ATV tablet was coated by the composition oil-repellent coating. Oil-repellent coated ATV tablet was encapsulated into the Omega-3 soft gelatin capsule (called Combigel® FDC). The stability of Combigel® FDC was assessed by long-term and accelerated tests, including the appearance, dissolution profiles, disintegration time, assay of each active pharmaceutical ingredient (API), and hardness of statin tablet. It was observed that an innovative Combigel® FDC with ATV and Omega-3 was stable for 6 months under the accelerated condition with 40±2℃/75±5% relative humidity (RH) and 24 months under the long-term storage condition with 25±2℃/60±5% RH as compared to each reference formulation. The Combigel® FDC consists of a core ATV tablet in a soft gelatin capsule containing Omega-3. This FDC formulation can effectively improve patient compliance for treating hyperlipidemia. The clinical trials were performed with the optimized Combigel® FDC formulation products. The objectives of the clinical study were to evaluate the pharmacokinetics and safety of the Combigel® FDC formulation and co-administration of ATV and Omega-3 reference drug products in healthy male volunteers. This study was a randomized, open, single-dose, and 2x2 crossover-design clinical trial. Administration of the Combigel® FDC did not show any significant difference in the pharmacokinetic profiles as compared to each reference drug product. Both APIs reached previously reported minimum therapeutic concentration when the Combigel® FDC was administrated in the fed or fasted state. The pharmacokinetics, such as Cmax, AUCt of ATV and docosahexaenoic acid (DHA), were equivalent between the two treatment groups. However, it was confirmed that 90% confidence intervals of eicosapentaenoic acid (EPA) were slightly out of the range of 0.8 ~ 1.25. There was no clinically significant difference in the safety assessment, such as adverse events, clinical laboratory tests, vital signs, physical examinations between administering FDC formulation of ATV and Omega-3, and co-administration of each reference products. Consequently, the design approach of the Combigel® FDC could present a new paradigm of formulation strategy expecting the acquisition with compatibility and synergistic performance effects between different physicochemical properties of APIs.
more목차
1. Introduction 1
2. Materials and methods 11
2.1. Materials 11
2.2. Formulation studies 11
2.2.1. Drug-excipient compatibility study 11
2.2.2. Preparation of Atorvastatin (ATV) tablet 14
2.3.1. Oil repellent film coating process of atorvastatin(ATV) tablet 16
2.3.2. Rationale of the Combigel® FDC final formulation 16
2.3.3. Scanning electron microscopy (SEM) 19
2.3.4. In vitro disintegration study 19
2.3.5. Weight and hardness test 20
2.4. In vitro dissolution study 20
2.4.1. Dissolution standard setting (ATV) 20
2.4.2 Comparative disintegration test (OME) 23
2.5. Stability studies of Combigel® FDC formulation 24
2.6. Study design and objectives for clinical trials of the Combigel® FDC 24
2.6.1. Clinical trial process 26
2.6.2. Administration method and pharmacokinetic blood collection 27
2.6.3. Assessment of pharmacokinetic profiles and safety endpoints 30
2.6.4. Statistical analysis methods 31
3. Results and Discussions 33
3.1.1. Drug-excipient compatibility study 33
3.1.2. Optimization of Atorvastatin (ATV) tablet 35
3.2.1. In-vitro disintegration study 42
3.2.2. Weight and hardness test 46
3.2.3. SEM 51
3.3. In vitro dissolution study 59
3.3.1. Establishment of Dissolution 59
3.3.2. Comparative disintegration test (OME) 73
3.4. Stability test for FDC formulation 75
3.5. Pharmacokinetic profiles of ATV and Omega-3 following combination therapy versus monotherapy 93
3.6. Safety assessment 103
4. Conclusion 106
5. Reference 108
6. 국문초록 121
