Effects of drug particle size on the development of long-acting in-situ forming gel
- 주제(키워드) paliperidone palmitate , In-situ forming gel , pyridoxal 5′-phosphate , glucono-d-lactone , particle size reduction , cone mill
- 발행기관 아주대학교
- 지도교수 이범진
- 발행년도 2021
- 학위수여년월 2021. 2
- 학위명 석사
- 학과 및 전공 일반대학원 약학과
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/ajou/000000030768
- 본문언어 영어
- 저작권 아주대학교 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.
초록/요약
본 연구의 목적은 유기용매를 사용하지 않은 장기지속성 생체 내 형성 겔 (In-situ forming gel) 제형과 제형의 약물 입자 크기 및 겔화 시간 조절을 연구하여 환자의 복약순응도를 향상시키는 것이다. 분쇄 공정 (콘 밀 혹은 습식 볼 밀) 전·후의 소수성 약물 팔리페리돈 팔미테이트를 모델 약물로 선정하였다. 겔화 과정은 글루코노델타락톤을 팔리페리돈 팔미테이트, 탄산칼슘, 인산피리독살로 구성된 알지네이트 용액 혼합물 (ASM)에 첨가함으로써 성공적으로 일어났다. 특히, 인산피리독살은 겔화 시간을 지연시키는 데 중요한 역할을 한다. 그러므로 겔화 시간은 글로코노델타락톤과 인산피리독살의 비율을 조절함으로써 조정할 수 있었다. 분쇄 전 팔리페리돈팔미테이트는 직사각형 형태를 가진 반면, 콘 밀 후 팔리페리돈팔미테이트는 정사각형 형태이고 입자크기가 감소한 것을 확인하였다. 그렇기 때문에 콘 밀 후 팔리페리돈팔미테이트를 사용한 알지네이트 용액 혼합물은 주사가 가능하다. 알지네이트 생체 내 형성 겔의 겔화 시간은 인산피리독살과 글루코노델타락톤의 비율을 1:1.5 혹은 1:2 로 조절함으로써 약 7분으로 조정하여 의료진이 약물 주사에 충분한 시간을 확보하도록 하였다. 본 알지네이트 생체 내 형성 겔은 32.15 kPa의 최대 압축 응력을 가지고 있어, 비슷한 크기의 돼지 골격근의 최대 압축 응력이 약 80 kPa인 것을 미루어 보아, 환자에게 통증이나 경직을 유발하지 않을 것이다. 알지네이트 생체 내 형성 겔에서 분쇄된 팔리페리돈 팔미테이트의 결정성은 변함이 없고, 기기분석에서 분자 간 상호작용이 발견되지 않았다. 본 콘 밀된 팔리페리돈팔미테이트 함유 알지네이트 생체 내 형성 겔은 팔리페리돈팔미테이트를 1주일간 방출하는 서방성을 나타냈으며, 초기 폭발성 방출(initial burst release)은 나타나지 않았다. 서방성은 PBS (pH 7.4)에서 생체 내 형성 겔의 안정적 생분해에서 추론해볼 수 있었다. 인산피리독살과 글루코노델타락톤의 비율을 조절한 알지네이트 생체 내 형성 겔은 장기지속형의 약물 전달 방법을 제공할 수 있다.
more초록/요약
The purpose of this study was to investigate a nonorganic-based alginate in-situ forming gel (ISFG) formulation with a long-acting drug delivery for better patient adherence via modulation of drug particle size and gelation time. Hydrophobic paliperidone palmitate (PPP) before and after milling process (conical mill or wet ball mill) was chosen as a model drug. Gelation process successfully occurred by adding gelation-triggering glucono-d-lactone (GDL) to prefilled alginate solution mixtures (ASM) containing PPP, CaCO3, and pyridoxal 5′-phosphate (PLP). Interestingly, PLP could play a critical role to delay the gelation time. Therefore, gelation time was controlled by varying the ratios of GDL and PLP. The unmilled PPP had a rectangular shape while the conical milled PPP had a square shape with a reduced particle size. For this reason, the ASM containing conically milled PPP was free-flowing and readily injectable. The gelation time of alginate ISFG was optimally controlled to about 7 min by varying the ratio of PLP and GDL (1:1.5 or 1:2) so that clinicians were able to secure the time to injection. This alginate ISFG had 32.15 kPa of the maximal compressive stress without causing pain and stiffness in the muscles or surrounding tissue as compared with about 80 kPa of similar sized porcine skeletal muscle. The crystallinity of milled PPP in alginate ISFG were retained with no molecular interaction as characterized by instrumental analysis. The alginate ISFG containing conically milled PPP released PPP in a sustained manner for 1 week without showing initial burst release via gradual biodegradation in phosphate buffer saline (pH 7.4). The current alginate ISFG having different ratios of PLP and GDL could provide a way to deliver drugs for long-acting injectable.
more목차
1. Introduction 1
2. Materials and Methods 6
2.1. Materials 6
2.2. Preparation of hydrogel formulation 6
2.2.1. Milling of PPP 6
2.2.2. Preparation of pre-filled ASM 7
2.2.3. GDL-induced gelation of pre-filled alginate solution 7
2.3. Optical microscope 7
2.4. Scanning electron microscopy (SEM) 8
2.5. Injectability test 8
2.6. Particle size analysis 8
2.7. Measurement of gelation time 9
2.8. Swelling test 9
2.9. Degradation test 10
2.10. Compressive test 10
2.11. In vitro dissolution test of hydrogel by USP apparatus II 10
2.12. Physicochemical properties measurements of hydrogel 11
2.12.1. Fourier transform infrared spectroscopy (FT-IR) 11
2.12.2. High power X-ray diffraction (HP-XRD) 11
2.12.3. Differential scanning calorimetry (DSC) 12
2.13. HPLC analysis 12
3. Results and discussions 14
3.1. Formation of alginate ISFG 14
3.2. Particle size analysis 16
3.3. Microscope observation of milled PPP particles and alginate ISFG 19
3.4. Injectability test 23
3.5. Measurement of gelation time 25
3.6. Swelling and degradation rate of alginate ISFG 29
3.7. Compressive test of alginate ISFG 32
3.8. In vitro dissolution test of alginate ISFG 35
3.9. Molecular interaction and physicochemical properties of alginate ISFG 37
3.10. Commentary for selection of the optimized alginate ISFG formulation 41
4. Conclusions 43
5. References 44
