카나비노이드 수용체-1 길항제로서 파이라졸 및 파이롤리딘 유도체의 합성 및 약리효과 연구
Syntheses and Biological Evaluations of the Pyrazole and Pyrrolidine Derivatives as a Selective Cannabinoid Receptor-1 Antagonist
초록/요약
카나비노이드 수용체의 이름은 마리화나의 주 성분인 Δ^(9)-THC (Δ^(9)-tetrahydrocannabinol)에서 유래되었으며 크게 카나비노이드 수용체-1과 카나비노이드 수용체-2로 나눌 수 있다. 이 중 카나비노이드 수용체-1은 중추신경계과 말초신경계 모두에 존재하며 특허 중추신경에 위치한 카나비노이드 수용체-1은 식욕에 관련되어 있으며 이 수용체를 저해하여 비만 치료제를 개발하려는 연구가 활발히 진행되고 있다. 최근에 개발된 SR141716 (Rimonabant)는 중추신경계의 카나비노이드 수용체-1을 저해하여 체중을 감소시키고 식욕을 줄일 뿐 아니라 약물 중독 및 흡연을 억제하는 효과가 있음이 연구를 통해 밝혀졌다. 그러나 중추신경계에 작용하는 약물들이 나타내는 우울증, 불안증, 불면증 등의 다양한 부작용 중 일부 우울증 환자에게는 사용을 금지하고 있다. 본 연구는 이러한 중추신경의 CB₁ receptor에 작용하는 SR141716의 부작용을 줄이기 위하여 말초 신경에 존재하는 CB₁ receptor에 작용하는 약물을 만들어 약리효과는 유지하면서 부작용을 감소시키는 약물을 개발하고자 다양한 구조의 SR141716 유사체를 합성하고 그 약리효과를 분석하였다. 총 90 여종의 화합물을 합성하여 in vitro 실험을 통해 약리 활성을 측정하였으며, 그 중 약리 활성이 우수한 화합물을 선정하여 pharmacokinetics, in vivo test, CYP inhibition 및 세포독성, 우울증 test를 평가 및 측정하였다. In vivo 실험은 경구 투여 및 정맥 주사한 후 몸무게 감소 변화 및 사료 섭취 소비량을 측정하였다. 90 여종의 화합물의 in vitro 실험 결과 대조물질인 SR141716 대비 50%의 약리효과를 나타내는 화합물을 6종 도출하였다. 이 중 22d, 24h에 대해 in vivo weight change test, CYP inhibition, 및 세포 독성 평가를 실시하였다. 세포독성 실험결과 24h는 cell viability와 apoptosis가 없는 것으로 관찰되었으며, necrosis는 대조물질인 SR141716에 비해 상대적으로 매우 약하게 관찰되었다. CYP 3A4, 2D6 inhibition 평가결과 2개의 실험에서 모두 일반적인 기준인 IC_(50) >10 uM을 통과함으로써 CYP inhibition은 없는 것으로 확인되었다. In vivo weight change test를 위하여 화합물 24h를 비만을 유도한 쥐에 복강 투여하였을 경우 체중 감소율은 SR141716의 30%이고 사료섭취량은 SR141716의 50% 임을 확인하였다. 22d를 9일 동안 경구 투여하여 몸무게 변화를 측정한 결과, 평가 마지막 날 대조물질 10 mg/kg를 투여한 것과 22d 를 100 mg/kg 를 투여한 결과가 동일하게 체중이 8 g 감소한 것으로 나타났다. 이러한 결과로부터 22d는 대조물질에 비해 10배 정도 활성이 낮은 것으로 평가되었다. 동일한 약효를 나타내는 농도에서 부작용 평가 실험인 open arm test 결과, SR141716는 10 mg/kg 그리고 22d는 100 mg/kg 농도에서 동일한 anxiety 부작용을 나타내었다. 이러한 결과로부터 22d는 대조물질에 비해 약리 효과 및 부작용이 개선되지 않음을 확인하였다. 22d 와 SR141716을 투여한 쥐를 해부하여 각 기관에서의 약물의 농도를 측정 하였다. Brain에서는 SR141716의 농도가 22d에 비해 7배 정도 높게 나타났으며, liver에서는 22d의 농도가 SR141716에 비해 13배 가량 높게 나타났다. 말초신경에 작용하여 몸무게 감소에 중요한 역할을 할 것으로 생각되는 간에서의 농도가 22d가 높음에도 몸무게 감소의 효과가 SR141716보다 낮은 것으로 나타나 중추신경에 존재하는 CB₁ receptor가 몸무게 감소에 중요한 역할을 하는 것을 알 수 있었다.
more목차
Ⅰ. Introduction = 1
Ⅱ. Drug Design = 18
Ⅲ. Results and Discussion = 25
1. Chemistry = 25
2. Biological Evaluations = 42
Ⅳ. Experimental Section = 75
Ⅴ. Conclusion = 135
Ⅵ. References = 141
APPENDIX = 156
